El anticuerpo RNAp fue aislado en 1993 por primera vez, pero hasta que no se dispuso de los test de ELISA para su determinación no se pudieron realizar estudios para determinar su importancia en la ES 156,157.
La prevalencia de RNAp en los pacientes con ES varía significativamente según las dife- rentes cohortes, oscilando entre el 23% en algún centro de EEUU (147), 12% en datos reco- gidos de series de Reino Unido 156 y 3.4% en Corea 158. En un estudio de Meyer et al de una amplia cohorte francesa de pacientes con ES, se detectó RNAp en un 9.1% de pacientes 159. En los pacientes con ES y anticuerpos RNAp, con frecuencia coexisten anticuerpos contra uno o más subtipos de RNAp, especialmente RNAp I y III, altamente específicos de ES (98-100%) 156,157.
Los anticuerpos RNAp II aislados son raros y no son específicos de ES, pudiéndose aislar en el Lupus eritematoso sistémico (LES) y en síndromes overlap.
Los anticuerpos ATA-I se dirigen contra una proteína asociada a la cromatina de 70-100kDa 148 y hay varios test comerciales disponibles para su detección; los más usados utilizan el método ELISA y el inmunoblot con una alta especificidad y sensibilidad.
Se asocian con los antígenos HLA-DRB1, DQB1 y DPB1 17,150. Entre ellos, DRB1*11 se encuentra en todos los grupos étnicos, HLA-DRB1*1101 en raza caucásica y afroameri- canos, HLA-DRB1*1104 en japoneses y HLA-DRB1*1502 en caucásicos e hispánicos.
La mayor parte de pacientes ATA-I positivos presentan el subtipo cutáneo difuso 46, con un endurecimiento cutáneo precoz en la enfermedad, si bien en algún caso puede ocurrir hasta 3-4 años después del debut de la misma.
Clínicamente el primer síntoma suele ser el FR y en la mayoría de casos se produce tume- facción de los dedos de la mano durante los siguientes 2 años 46.
Presentan un riesgo elevado de desarrollar EPI (60-70% 46,151,152), normalmente de forma precoz, que no siempre es grave. Por esto, en pacientes ATA-I positivos, se recomienda realizar PFR y TACAR al momento del diagnóstico y control cada 3-6 meses mediante PFR 46, incluso sin existencia de síntomas respiratorios.
La progresión o empeoramiento de la EPI suele ser más rápido al principio de la enfermedad, atribuido a una mayor actividad en fases tempranas. Sin embargo, de forma tardía también se puede producir un empeoramiento más lentamente progresivo en contexto de persistencia de actividad de bajo grado, complicaciones infecciosas o secundarias al reflujo gastroesofágico 46. No todos los pacientes presentan la misma evolución: mientras que en algunos enfermos la EPI puede ser moderada y permanecer estable, en otros (23%) hay un empeoramiento progresivo que puede conducir incluso a la muerte.
Los pacientes ATA-I positivo pueden presentar, además, CRE (10%), afección cardiaca (16%) y afección gastrointestinal grave (8%) 46,151, que afectan más frecuentemente a los pacientes con una rápida progresión cutánea 46.
También son comunes en estos enfermos la clínica tendinosa (20-50%) y articular (44-86%) que aparecen precozmente en el curso de la ES 46,153.
En varios estudios recientes se ha descrito una relación entre los títulos de ATA-I determi- nados por ELISA y el curso y gravedad de la enfermedad. Títulos más elevados de ATA-I se pueden asociar con mayor agresividad y gravedad de la clínica incluyendo la extensión del endurecimiento cutáneo, y la negativización serológica puede resultar en la remisión de la enfermedad 154,155.
1.2.6.3. Anti RNA polimerasa III (RNAp)
El anticuerpo RNAp fue aislado en 1993 por primera vez, pero hasta que no se dispuso de los test de ELISA para su determinación no se pudieron realizar estudios para determinar su importancia en la ES 156,157.
La prevalencia de RNAp en los pacientes con ES varía significativamente según las dife- rentes cohortes, oscilando entre el 23% en algún centro de EEUU (147), 12% en datos reco- gidos de series de Reino Unido 156 y 3.4% en Corea 158. En un estudio de Meyer et al de una amplia cohorte francesa de pacientes con ES, se detectó RNAp en un 9.1% de pacientes 159. En los pacientes con ES y anticuerpos RNAp, con frecuencia coexisten anticuerpos contra uno o más subtipos de RNAp, especialmente RNAp I y III, altamente específicos de ES (98-100%) 156,157.
Los anticuerpos RNAp II aislados son raros y no son específicos de ES, pudiéndose aislar en el Lupus eritematoso sistémico (LES) y en síndromes overlap.
Como ya se comentó previamente, la detección de RNAp, al igual que la de ACA y ATA-I se ha incluido como ítem en los últimos criterios de la ACR/EULAR de 2013 de clasificación de la enfermedad.
Respecto a técnicas de detección de RNAp, en los últimos años varios estudios han mostrado que la técnica ELISA se puede usar para identificarlos con muy alta sensibilidad (91-96%) y especificidad (99%) 161. En la IFI tienen un patrón moteado asociado o no a un patrón nucleolar. Raramente el patrón es únicamente nuclear 46.
Al contrario de lo que ocurre con los ACA, ATA-I y anti-Th/To donde sí hay asociaciones signi- ficativas con determinados HLA, la asociación de RNAp con HLA es controvertida 162.
La presencia de los anticuerpos RNAp I y III, con o sin RNAp II, se asocia con el subtipo cutáneo difusa (67-93%) y un riesgo elevado de desarrollar CRE (28-43%) 46,111,124,163,164. La afección pulmonar, sin embargo, es poco habitual en pacientes con este anticuerpo: menos del 10% de pacientes tienen una EPI grave (3%) o hipertensión pulmonar (6%) 165. Frecuentemente tienen unas PFR completamente normales a pesar de la rapidez de la progresión de la afección cutánea. Hay múltiples estudios que demuestran una asociación entre la presencia de anticuerpos RNAp y el desarrollo de CRE, si bien varía de forma llamativa la incidencia entre las diferentes series, posiblemente debido a diferencias étnicas, ambientales o incluso en la selección de pacientes 82,160,166. Hamaguchi et al 85 observaron recientemente que la presencia de RNAp II en combi- nación conRNAp I/III es un factor predictivo de CRE y que la presencia de los tres anticuerpos se relacionaba con una incidencia llamativamente mayor de CRE que en el grupo que presentaba sólo RNApI y RNApIII (40% frente a 14.3%), si bien no encontraron una diferencia significativa, posiblemente debido al pequeño número de pacientes en ambos grupos. Steen et al 111 cons- tataron una prevalencia del 25% de CRE en pacientes con RNAp en contraste con un 12% en los pacientes con subtipo difusa que presentaban otros anticuerpos. Además en un estudio de un único centro con 95 pacientes con ES que desarrollaron CRE, el 59% eran RNAp positivos 90.
La afección cutánea en los pacientes con RNAp se instaura de forma muy rápida al inicio de la enfermedad y en ocasiones puede regresar parcialmente con el tiempo 111. En diferentes estudios se asocia el título de anticuerpos RNAp con el grado de extensión cutánea. Sin embargo, este título no parece predecir el desarrollo de complicaciones orgánicas 167.
El FR en pacientes RNAp positivos no está presente en el momento del diagnóstico en el 15%. Desarrollan con frecuencia síntomas articulares, tumefacción de manos y pies o síndrome del túnel carpiano y presentan un alto riesgo de contracturas graves secundarias a la rapidez y a la extensión de la afección cutánea. Es raro encontrar en estos pacientes afección vascular periférica grave, pero sin embargo presentan úlceras en el dorso de los dedos de difícil manejo secundarias a la tirantez cutánea y traumatismos repetidos.
Aunque la presencia de enfermedad gastrointestinal grave es infrecuente, los anticuerpos RNAp sí se asocian a GAVE (ectasia vascular antral gástrica) 168. Emilie et al analizaron los 17 pacientes de su cohorte de ES que presentaron positividad para RNAp, y de ellos, 3 desarrollaron GAVE 169. Posteriormente, el grupo EUSTAR, en el estudio con la serie más larga de pacientes con ES y GAVE hasta el momento, concluyó que los anticuerpos RNAp se asociaban de forma independiente con la presencia de GAVE. Encontraron una prevalencia claramente mayor de RNAp en el grupo de pacientes con GAVE frente al grupo sin GAVE (48% vs 16%; p=0.01) 170.
Finalmente, en estudios recientes se ha demostrado que los pacientes con ES y RNAp tienen un riesgo mayor de desarrollar una neoplasia durante un corto periodo de tiempo desde el debut de la enfermedad que los pacientes sin este anticuerpo, considerándose incluso en algunos casos la ES como un síndrome paraneoplásico 171. En una amplia cohorte con 2177 pacientes con ES, Moinzadeh et al encontraron una frecuencia de cáncer de 14.2% en pacientes con RNAp en comparación con el 6.3% en pacientes con ATA-I y 6.8% en pacientes ACA positivos. Además, de los pacientes diagnosticados de cáncer durante los 36 meses siguientes al diagnóstico de ES, 53% presentaban anticuerpos RNAp, 23.5% ACA y 13.6% ATA-I 172.
Como ya se comentó previamente, la detección de RNAp, al igual que la de ACA y ATA-I se ha incluido como ítem en los últimos criterios de la ACR/EULAR de 2013 de clasificación de la enfermedad.
Respecto a técnicas de detección de RNAp, en los últimos años varios estudios han mostrado que la técnica ELISA se puede usar para identificarlos con muy alta sensibilidad (91-96%) y especificidad (99%) 161. En la IFI tienen un patrón moteado asociado o no a un patrón nucleolar. Raramente el patrón es únicamente nuclear 46.
Al contrario de lo que ocurre con los ACA, ATA-I y anti-Th/To donde sí hay asociaciones signi- ficativas con determinados HLA, la asociación de RNAp con HLA es controvertida 162.
La presencia de los anticuerpos RNAp I y III, con o sin RNAp II, se asocia con el subtipo cutáneo difusa (67-93%) y un riesgo elevado de desarrollar CRE (28-43%) 46,111,124,163,164. La afección pulmonar, sin embargo, es poco habitual en pacientes con este anticuerpo: menos del 10% de pacientes tienen una EPI grave (3%) o hipertensión pulmonar (6%) 165. Frecuentemente tienen unas PFR completamente normales a pesar de la rapidez de la progresión de la afección cutánea. Hay múltiples estudios que demuestran una asociación entre la presencia de anticuerpos RNAp y el desarrollo de CRE, si bien varía de forma llamativa la incidencia entre las diferentes series, posiblemente debido a diferencias étnicas, ambientales o incluso en la selección de pacientes 82,160,166. Hamaguchi et al 85 observaron recientemente que la presencia de RNAp II en combi- nación conRNAp I/III es un factor predictivo de CRE y que la presencia de los tres anticuerpos se relacionaba con una incidencia llamativamente mayor de CRE que en el grupo que presentaba sólo RNApI y RNApIII (40% frente a 14.3%), si bien no encontraron una diferencia significativa, posiblemente debido al pequeño número de pacientes en ambos grupos. Steen et al 111 cons- tataron una prevalencia del 25% de CRE en pacientes con RNAp en contraste con un 12% en los pacientes con subtipo difusa que presentaban otros anticuerpos. Además en un estudio de un único centro con 95 pacientes con ES que desarrollaron CRE, el 59% eran RNAp positivos 90.
La afección cutánea en los pacientes con RNAp se instaura de forma muy rápida al inicio de la enfermedad y en ocasiones puede regresar parcialmente con el tiempo 111. En diferentes estudios se asocia el título de anticuerpos RNAp con el grado de extensión cutánea. Sin embargo, este título no parece predecir el desarrollo de complicaciones orgánicas 167.
El FR en pacientes RNAp positivos no está presente en el momento del diagnóstico en el 15%. Desarrollan con frecuencia síntomas articulares, tumefacción de manos y pies o síndrome del túnel carpiano y presentan un alto riesgo de contracturas graves secundarias a la rapidez y a la extensión de la afección cutánea. Es raro encontrar en estos pacientes afección vascular periférica grave, pero sin embargo presentan úlceras en el dorso de los dedos de difícil manejo secundarias a la tirantez cutánea y traumatismos repetidos.
Aunque la presencia de enfermedad gastrointestinal grave es infrecuente, los anticuerpos RNAp sí se asocian a GAVE (ectasia vascular antral gástrica) 168. Emilie et al analizaron los 17 pacientes de su cohorte de ES que presentaron positividad para RNAp, y de ellos, 3 desarrollaron GAVE 169. Posteriormente, el grupo EUSTAR, en el estudio con la serie más larga de pacientes con ES y GAVE hasta el momento, concluyó que los anticuerpos RNAp se asociaban de forma independiente con la presencia de GAVE. Encontraron una prevalencia claramente mayor de RNAp en el grupo de pacientes con GAVE frente al grupo sin GAVE (48% vs 16%; p=0.01) 170.
Finalmente, en estudios recientes se ha demostrado que los pacientes con ES y RNAp tienen un riesgo mayor de desarrollar una neoplasia durante un corto periodo de tiempo desde el debut de la enfermedad que los pacientes sin este anticuerpo, considerándose incluso en algunos casos la ES como un síndrome paraneoplásico 171. En una amplia cohorte con 2177 pacientes con ES, Moinzadeh et al encontraron una frecuencia de cáncer de 14.2% en pacientes con RNAp en comparación con el 6.3% en pacientes con ATA-I y 6.8% en pacientes ACA positivos. Además, de los pacientes diagnosticados de cáncer durante los 36 meses siguientes al diagnóstico de ES, 53% presentaban anticuerpos RNAp, 23.5% ACA y 13.6% ATA-I 172.