La puberté surrénalienne

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9 ENDOCRINOLOGIE

A n d r o l o g i e (1997), 7, n ~ 2, 165-186

La pubert

surr nalienne

M.G. FOREST

INSERM, U.329, H6pital Debrousse, 29 rue sczur Bouvier, 69322 Lyon Cedex 05

RESUME

L a s u r r ~ n a l e p r o d u i t s u r t o u t d e s std- r o i d e s de la voie 45, la d ~ h y d r o ~ p i a n d r o - s t ~ r o n e (DHA) e t s o n s u l f a t e (DHAS). L e u r s t a u x tr~s ~lev~s ~ la n a i s s a n c e , d ~ c r o i s s e n t r a p i d e m e n t les p r e m i e r s mois de vie, e t sont tr~s bas d e 1 ~ 6 an.q. Ils a u g m e n t e n t a b r u p t e m e n t v e r s 7-8 ans d a n s les d e u x sexes, et v e r s 9-11 ans, a v a n t t o u t signe d e p u b e r t ~ g o n a d i q u e , DHA e t DHAS o n t a u g m e n t 6 d ' u n fac- t e u r 10 e t 20 r e s p e c t i v e m e n t , alors q u e la s~cr~tion d u c o r t i s o l n e c h a n g e pas. C'est la p ~ r i o d e pr~- e t p a r a p u b e r t a i r e d e s c h a n g e m e n t s d e b i o s y n t h 6 s e d e s a n d r o g b n e s s u r r ~ n a l i e n s q u e l'on indivi- dualise c o m m e pubertd surrdnalienne ou adrdnarche. Elle est c o n t e m p o r a i n e d u d ~ v e l o p p e m e n t p r o g r e s s i f d e la z o n e r~ticul~e d u c o r t e x s u r r ~ n a l et de l'acti- v a t i o n d u c o m p l e x e e n z y m a t i q u e 17a- h y d r o x y l a s e / 1 7 , 2 0 - 1 y a s e (P450c17) a u d ~ t r i m e n t d e l a 3 f l - h y d r o x y s t ~ r o i d e d ~ s h y d r o g d n a s e . L ' a d r ~ n a r c h e e s t u n p h ~ n o m ~ n e c a r a c t d r i s t i q u e d e l'espbce h u m a i n e . A l ' e x c e p t i o n d u c h i m p a n z ~ , elle n e s'observe chez a u c u n a u t r e mam- m i f 6 r e . L e s f a c t e u r s r e s p o n s a b l e s d e l ' a d r ~ n a r c h e s o n t t o u j o u r s m a l c o n n u s . L ' e x i s t e n c e d ' u n e r ~ g u l a t i o n p r o p r e d e la b i o s y n t h b s e des a n d r o g b n e s a ~td pos- t u l l e . P l u s i e u r s h y p o t h e s e s o n t ~t~ invoqu~es (inhibition de la 3B-ol p a r les

~estrog6nes ovariens, effet s t i m u l a n t des g o n a d o t r o p h i n e s , d e la GH ou de la pro- lactine) et r~fut~es ~ m e s u r e q u e r o n t o . g~nie des s~cr~tions p u b e r t a i r e s se pr~- cisait. L'ACTH est u n f a c t e u r t r o p h i q u e i n d i s p e n s a b l e ~ u n e s~cr~tion n o r m a l e d ' a n d r o g ~ n e s . La d i s s o c i a t i o n e n t r e la r ~ p o n s e des s6cr~tions androgfiniques e t celle d u cortisol ~ I'ACTH a fait s u g g ~ r e r l ' e x i s t e n c e d ' u n f a c t e u r a d d i t i o n n e l I'ACTH. L~hypoth~se q u e le CASH (cortical a n d r o g e n - s t i m u l a t i n g h o r m o n e ) soit u n s e g m e n t de la p r o - o p i o m ~ l a n o c o r t i n e a t t e n d c o n f i r m a t i o n . On a aussi invoqu~ l'effet des v a r i a t i o n s de g r a d i e n t d u cor- t i s o l i n t r a - s u r r ~ n a l i e n . L e s f a c t e u r s g~ndtiques j o u e r a i e n t u n c e r t a i n r61e.

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certain n o m b r e de ses actions p o u r r a i e n t e n d4river, e n particulier celles qui s o n t li4es ~ la lutte contre le vieillissement.

E n f i n , d e s 4 t u d e s 4 p i d 4 m i o l o g i q u e s r 4 c e n t e s s u g g ~ r e n t q u e d e s t a u x circu- l a n t s b a s de D H A S s o n t corr41~s a v e c u n e a u g m e n t a t i o n d u t a u x d e m o r b i d i - t4 c a r d i o - v a s c u l a i r e c h e z l ' h o m m e o u d e c a n c e r d u s e i n c h e z la f e m m e . II n ' e s t p a s e n c o r e p o s s i b l e d e c o n c l u r e s u r l ' i m p o r t a n c e b i o l o g i q u e d e c e s a s s o c i a t i o n s , e t q u e l e s a n d r o g b n e s s u r r 4 n a l i e n s s o i e n t u n e f o n t a i n e d e j o u v e n c e , d ' a u t a n t q u e la D H A p e u t a v o i r u n r61e t o u t ~ f a i t i n d i r e c t s u r c e s e f f e t s a n t i - v i e i l l i s e m e n t e n p a r t i c u - lier p a r s o n m 4 t a b o l i s m e e n e s t r o g ~ n e s o u a u t r e s m 4 t a b o l i t e s .

Mots-clds : Adrdnarche, androg~nes surrdnaliens, DHA / DHAS, gonodarche, hyperandrogdnie.

I N T R O D U C T I O N

Les androg6nes produits p a r les glandes surr4nales a p p a r t i e n n e n t soit ~ la classe des A5-st4ro~'des soit ~ la classe des A4-st4 - roides (Figure 1). Le premier groupe inclut la d 6 h y d r o 6 p i a n d r o s t 4 r o n e (DHA), son ester sulfate (DHAS) et le A5-androst6ne- diol (AS-diol). Les principaux A4-androg6nes d'origine surr6nalienne sont la A4-androst6 - n e d i o n e et son d4riv6 l i B - h y d r o x y l 6 , la llB-hydroxyandrost~nedione, de tr~s faible activit4 biologique. En revanche, la testo- st6rone, est s4cr6t4e en quantit4 faible par les glandes surr6nales, mais en provient surtout indirectement par conversion p6ri- ph6rique de la h4-androst6nedione, grace l'action d'un complexe e n z y m a t i q u e 17B- h y d r o x y s t 6 r o i d e d 6 s h y d r o g 6 n a s e (17B- HSD), p r 6 s e n t d a n s de n o m b r e u x t i s s u s p6riph4riques, mais aussi dans les gonades [67] (Figure 1).

Les androg~nes surr4naliens sont produits en grande quantit6 d u r a n t la vie fcetale, et leurs t a u x p l a s m a t i q u e s tr6s 41ev6s ~ la naissance [32, 85, 87, 94], diminuent rapi-

dement les premiers mois de vie [32, 37, 38, 86, 88], conjointement ~ l'involution de la zone fcetale du cortex surr4nal [116]. Avant la fin de la premiere ann6e de vie ils ont atteint les taux les plus b a s q u e l'on observe au cours de la vie, et restent ainsi pen- dant 5 ~ 6 ann6es. La s6cr6tion des andro- g6nes s u r r 4 n a l i e n s a u g m e n t e ~ n o u v e a u p a r la suite, et ce ph6nom6ne est appel6 adr4narche.

A D R E N A R C H E

Le terme "adrdnarche" propos4 en 1947 par Albright, d4crit les changements qui s'op~- rent au niveau de la biosynth6se surr4na- lienne, en p4riode pr4pubertaire, soit longtemps avant le d4but de la pubert6 gonadique (gonadarche). Pour certains, l'adr4- narche est la composante surr6nale de la pubert6 normale, et de ce fait l'appellent pubert4 surr6nalienne.

Les t a u x circulants des p r 6 c u r s e u r s C21 des androg6nes surr6naliens, n o m m 4 m e n t la pr6gn4nolone (ainsi que son ester sulfate), la progest4rone et leurs d4riv6s 17(z- hydroxyl4s, r e s p e c t i v e m e n t 17~-hydroxy- p r 4 g n 6 n o l o n e ( 1 7 - O H P R E G ) et 17cr hydroxyprogest6rone (17-OHP) a u g m e n t e n t d'environ deux fois entre la premiere enfance et l'~ge adulte [30, 32, 35, 37, 40, 60, 64] tandis que le taux de s6cr6tion du cortisol (par m 2 de surface corporelle) [52], l'excr4- tion (100) ou les c o n c e n t r a t i o n s p l a s m a - tiques du cortisol [1, 29, 52, 100] ou d'AC- TH [6] ne v a r i e n t pas s i g n i f i c a t i v e m e n t p e n d a n t la m ~ m e t r a n c h e de vie. E n revanche la production des androg6nes de la voie A5, et ~ un degr4 moindre, ceux de la voie A4, a u g m e n t e c o n s i d 4 r a b l e m e n t au cours du d6veloppement, comme en t~moi- g n e n t leurs c o n c e n t r a t i o n s p l a s m a t i q u e s illustr4es dans la figure 2.

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D H A S

iii

Cholesterol

I

I P450scc I

+

~ '

17-OHPREG -~

L17,2O-lyase [

DHA i~,

I

l

A5-Diol

Progesterone ~ e ~ .-~ Aldost~rone

I.. ~,

17a-hydroxylase ~,

r.,

17- P - ~ ~ - ~ ~ - ~ Cortisol

L~ 17,20.1yase

=- A4-Dione

t

I

Testosterone

9 - ~ 11OH-A4

'

(

Vole

A-5 )

(

Vole

A-4 )

F i g u r e I : Voies de biosynth~se des a n d r o g $ n e s s u r r d n a l i e n s . L a p r e m i e r e drape est le cliva- ge de la c h a i n e lat~rale d u cholestdrol (P450scc) a s s u r a n t la t r a n s f o r m a t i o n d u cholestdrol en prdgn~nolone. L a voie As, va de la p r d g n d n o l o n e d l'androst~ne-3~, 17~-diol (A5-Diol), t a n d i s que la voie A4 va de la progestdrone ~ la testostdrone.

Le c o m p l e x e e n z y m a t i q u e 3 fl-hydroxystdrofde d d s h y d r o g d n a s e As-A 4 i s o m d r a s e (3fl-HSD) t r a n s f o r m e c h a q u e st$ro~de de la voie A5 en son h o m o l o g u e de la voie A 4. Le c y t o c h r o m e P450e17 q u i p o r t e d e u x a c i t i v i t d s e n z y m a t i q u e s , 1 7 a - h y d r o x y l a s e et 17,20-desmolase (ou 17,20-1yase) est u n e p l a q u e t o u r n a n t e d a n s la b i o s y n t h ~ s e s t d r o f d i e n n e . L ' a c t i v i t d 17a- hydroxylase seule (suivie de d e u x h y d r o x y l a t i o n s s u p p l ~ m d n t a i r e s , en 21 et 11~) a s s u r e let synth~se d u cortisol, t a n d i s que l'activitd 17,20-1yase en c o u p a n t la c h a i n e latdrale en C17 de la 1 7 a . h y d r o x y p r d g n d n o l o n e (17-OHPREG) ou de la 17a-hydroxyprogestdrone (17-OHP) ddrive la biosynth~se s t $ r o f d i e n n e vers la voie des a n d r o g ~ n e s surr~naliens. L a t r a n s f o r m a - tion de A4-androst~nedione e n testostdrone se f a i t s u r t o u t d a n s les g o n a d e s ou clans les tis- sus p d r i p h d r i q u e s . L ' h y d r o x y l a t i o n en 11~-de let A4-androstdnedione (11OH-A 4) est u n e voie d ' i n a c t i v a t i o n m d t a b o l i q u e .

LA MISE E N R O U T E DE L'ADRENARCHE

L'adr~narche d~bute d a n s les deux sexes v e r s l'~ge de 7-8 a n s , c o m m e le m o n t r e l'augmentation des taux circulants de DHA [6, 28, 88], DHAS [6, 28, 85, 94, 110] ou de A5-diol [84]. L ' a u g m e n t a t i o n a u n d 4 b u t assez a b r u p t e et se p o u r s u i t progressive-

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t a u x de DHA (6,6 + 2,05 nmol/1) et de DHAS (1080 + 620 nmol/1) ont augment~ d'un facteur 10 et 20 respectivement (85, 86). D u r a n t la pubertY, ils c o n t i n u e n t d'augmenter d'un facteur 3, sans difference li~e au sexe (Figure 2).

0

E

< Z Q

6000~

5000"

4000"

3000"

2000"

1000"

0

8

Jours ans

Figure 2 : E v o l u t i o n a v e c l'dge des concen- t r a t i o n s p l a s m a t i q u e s de d d h y d r o d p i a n d r o - stdrone s u l f a t e (DHAS). L'dvolution e s t sem- blable clans les d e u x sexes, ~ l'exception d e t a u x p l u s dlevds d a n s le s e x e m a s c u l i n l'g~ge a d u l t e . Donndes de rdf. [86].

Les taux plasmatiques de DHA fluctuent selon un r y t h m e circadien tr~s prononc~, synchrone de celui qui caract~rise la s~cr~- tion du cortisol et autres st~roides d'origine surr~nalienne [32, 47, 85, 101], tandis que les taux de DHAS sont plus stables, avec s e u l e m e n t u n e b a i s s e mod~r~e en fin d'apr~s-midi (donn~es personnelles). Ceci explique quelques difficult~s d'interpr~tation de la litt~rature, et en particulier rend difficile de r e t e n i r c e r t a i n e s differences li~es au sexe rapport~es dans des ~tudes transversales off l'heure des pr~l~vements n'a pas ~t~ contrSl~e et/ou constante selon les groupes. L'augmentation "adr~narch~a- le" des taux de DHAS ne pr~sente claire- ment aucune difference li5e au sexe, celle des taux de DHA est ~galement comparable

dans les deux sexes dans toutes les ~tudes publi~es, h l'exception d'une off l'adrdnarche semble plus pr~coce chez des filles ~tudi~es le m a t i n que chez des garcons, chez les- quels les pr~l~vements ont par contre ~t~ effectu~s l'apr~s-midi [112]. C e p e n d a n t , ~tant donn~ que la gonadarche d~marre en m o y e n n e 2 ans plus tSt chez la fille (en moyenne 9 ans) que chez les garCons (en moyenne 11 ans)(cf revue [30]), le taux des androg~nes surr~naliens est en r~gle plus ~lev~ chez le garcon lors de son entree en pubert~ (Figure 2).

L ' a u g m e n t a t i o n p r ~ p u b e r t a i r e des t a u x plasmatiques des A~-androg~nes est suivie par celle des taux de A4-androst~nedione [28] et de llOH-A4 [41], qui probablement survient au m~me age, mais parce que plus modeste elle ne devient significative que plus tard. Les t a u x p l a s m a t i q u e s de A4- a n d r o s t ~ n e d i o n e n'ont a u g m e n t ~ que de deux fois environ apr~s l'~ge de 8 ans, et ce dans les deux sexes [28, 37, 40]. L'augmentation plus modeste (d'environ 560%) [32], mais significative que l'on observe dans les t a u x circulants de t e s t o s t e r o n e dans les deux sexes entre l'fige de 8 ans et le d~but de la pubert~ gonadique [28, 37, 40] est plu- tSt le fait de la conversion p~riph~rique de A4-androst~nedione que d'une s~cr~tion surr~nale propre [120].

LES A N D R O G E N E S S U R R E N A L I E N S CONTINUENT D'AUGMENTER

P E N D A N T LA P U B E R T E

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m e ( 5 7 3 5 _+ 2 3 8 0 n m o l / 1 ) q u e c h e z la f e m m e ( 3 5 4 0 + 1 3 1 0 n m o l / 1 ) [86]. E n r e v a n c h e , les t a u x de cortisol ne v a r i e n t pas s i g n i f i c a t i v e m e n t de l'enfance & l'age adulte [28, 32].

La c o n t r i b u t i o n t e s t i c u l a i r e a u pool plas- m a t i q u e de DHAS est aussi d~montr~e par le fait que les t a u x de DHAS a u g m e n t e n t s i g n i f i c a t i v e m e n t au cours de la p u b e r t ~ chez le garcon a t t e i n t d'insuffisance surr~- n a l e c o m p l e t e [87] ou apr~s s t i m u l a t i o n par l'hCG chez le garcon p r @ u b ~ r e normal [86].

Les gonades contribuent aussi au pool plasmatique de A4-androst~nedione (environ Ia moiti~ d a n s les deux sexes), et de ce fait l'augmentation des taux de A4-androst~nedione observ~e au cours de la pubert~ refl~- te l'augmentation de sa s~cr~tion & la fois par les surr~nales et p a r les gonades [32, 34]. La r~alit~ de l'augmentation adr~narch~ale de la s~cr~tion de A4-androst~nedione est attest~e par l'augmentation significative de ses taux circulants apr~s l'age de 12 a n s chez des e n f a n t s p r ~ s e n t a n t soit u n syndrome de T u r n e r soit un hypogonadisme secondaire [40]. En revanche, les t a u x d'androg~nes s u r r ~ n a l i e n s r e s t e n t tr~s b a s & tout age (de l'ordre de g r a n d e u r de ce que l'on observe chez l'enfant normal ~ 1-2 ans, ou m~me plus bas) chez les patients pr~sen- t a n t une insuffisance surr~nale qu'elle soit primitive [40, 109, 110] ou secondaire [23, 88].

E V O L U T I O N P O S T - P U B E R T A I R E D E S A N D R O G E N E S S U R R E N A L I E N S

La s~cr~tion des androg~nes surr~naliens ne se m a i n t i e n t pas tr~s l o n g t e m p s & un n i v e a u ~lev& Ils a t t e i g n e n t des v a l e u r s maximales vers 20-24 chez l'homme et 15- 19 ans chez la femme [77]. Dans les deux sexes leurs t a u x d~croissent progressive- m e n t avec l'age m a i s r e s t e n t s u p ~ r i e u r s chez l ' h o m m e j u s q u ' & 70 a n s a u m o i n s (Figure 3).

8000

I ~ Femmes

6000 Hommes

4000

" r

o 2000

0

Age (arts)

F i g u r e 3 : E v o l u t i o n a v e c l'~ge d e s t a u x m o y e n s d e D H A S c h e z l ' a d u l t e n o r m a l . Chez l'homme j e u n e , les t a u x p l a s m a t i q u e s d e D H A S c o n t i n u e n t d a u g m e n t e r j u s q u ' ~ 25 a n s environ. D a n s les d e u x sexes ces t a u x d i m i n u e n t r d g u l i ~ r e m e n t p o u r a t t e i n d r e v e r s 60 a n s d e s v a l e u r s 3 fois p l u s b a s s e s qu'~ 25-30 a n s [77].

I1 est important de se rappeler qu'~ t o u s l e s ages il existe u n e tr~s g r a n d e variabilit~ individuelle, que ce soit entre les sujets du m6me age ou e n t r e les groupes d'age ~tudi~s, ce qui rend difficile l'~tablissement de valeurs de r~f~rence pour un age donn~ [32, 77] ou pour une ethnie donn~e [91].

R E P O N S E A U X T E S T S DE S T I M U L A T I O N DE LA S U R R E N A L E

La biosynth~se surr~nale est stimul~e par I'ACTH que ce soit d i r e c t e m e n t p a r injec- tion d'ACTH1-24 (synacth~ne), soit indirec- t e m e n t i n j e c t i o n de C R H ( c o r t i c o t r o p i n - releasing hormone) via la stimulation de la fonction corticotrope endog~ne.

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difference li~e au sexe, ~tant en quelque sorte proportionnelle au taux de base (Figu- re 4).

En ce qui concerne la DHAS, ses taux plasmatiques ne varient pas significativement au cours des 2 heures qui suivent une injec- tion flash de s y n a c t h ~ n e o r d i n a i r e (test court habituel) [42, 86], tandis qu'ils augmentent significativement apr~s un test de stimulation prolong~ (3 jours), et la r~ponse augmente aussi avec l'~ge [34, 35, 86].

Bien qu'il n'y ait pas de variation avec l'fige dans la r~ponse de rACTH ou du cortisol au

cours du t e s t au CRH, ]a r~ponse de la DHA est maximale au d~but de la pubert~ [7].

CHANGEMENTS M O R P H O L O G I Q U E S ET FONCTIONNELS AU NIVEAU DES

GLANDES SURRENALES

Le poids combin~ des glandes surr6nales, qui a diminu~ de fa~on spectaculaire le premier mois de vie [74], plus mod6r~ment les mois suivants, augmente h nouveau par la suite [116]. La croissanc~ se fait progressivement depuis l'fige de 1-2 ans jusqu'h l'&ge

12001 ]- CORTISOL 9 b~t 5.

IOOO~ ~:~ I~ ACTH 4. A4-ANDROSTENEDIONE

9 b.~,

T F"/;I

~ ACTH I I~/A

2._L ..

c 400 ~-

2

ao .e aon ans stades de Tanne~ -

|

. . c ~

I~

I

. b . . ,

TT If/~

o

< 1 1-5 6 - 1 2 I1-111 IV-V < 1 1-5 6-12 I1.111 IV-V

ans stades deTanner ans stades de Tanner

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adulte, en corr61ation avec le poids corporel, et sans diff6rence li6e au sexe [116]. Ceci explique sans doute pourquoi les s6cr6tions s u r r 6 n a l i e n n e s , a n d r o g ~ n e s c o m p r i s , s e r a i e n t plus 61ev6es chez le sujet obese, r e t o u r n a n t & la normale lors de la perte de poids [90]. C e p e n d a n t , l'effet de l'ob6sit~ sur les s6cr6tions androg6niques surr6na- liennes n'est pas clair, et/ou controvers6, car les taux de DHAS ont 6t6 trouv6s abais- s6s chez des sujets pr6sentant u n surpoids

[77], tout comme dans l'anorexie nerveuse, ou le jefine prolong6 [95]. D'autres a u t e u r s ont observ6 une a u g m e n t a t i o n de la DHAS lors de la perte de poids chez des femmes ob~ses et hirsutes [22, 75].

Les g l a n d e s s u r r 6 n a l e s p r ~ s e n t e n t a u s s i d'importants c h a n g e m e n t s morphologiques et fonctionnels au cours du d~veloppement. Des foyers de zone r6ticul6e commencent a a p p a r a i t r e v e r s 5 a n s et se d 6 v e l o p p e n t

8000-

7000"

6000"

5000"

~

4 0 0 0 "

3000"

2000'

1000'

0 '

C O R T I S O L [3 8asal

Im ACTH

1

&4-ANDROSTENEDIONE

20~ D sasa, I"

0

1-6 6-12 1-5 5-7 7-9 9-12 F WI 1-6 6-1Z 1-5 5-7 7-9 9-12 F M

Mois Arts Adultes Mois Ans Adulte$

,,4111

I-6 6-12 1-5 5-7 7-9 9-12 F M 1-6 6-1Z 1-5 5-7 7-9 9-t2 F N

Meis Arts Adultes Mois Ans Adultes

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progressivement jusqu'~ ce que la zone r6ti- cul6e soit continue, ce qui ne s'observe pas avant l'age de 15 ans [26]. L'augmentation de la s6cr~tion des androg~nes surr6naliens est contemporaine du d6veloppement progressif de la zone r6ticul6e du cortex surr~nal de 5 13-14 ans [26] et du changement dans certaines activit6s enzymatiques. Les observations faites in vivo [51, 96], et in vitro [27, 106] ont abouti au concept que l'adr6narche r~sulterait de l ' a u g m e n t a t i o n de l'activit~ 17,20-1yase conjointement avec une diminution d'activit6 du complexe 3B-hydroxyst6roi- de d6shydrog6nase. I1 se produirait ~gale- m e n t une 16g~re augmentation de l'activit6 17a-hydroxylase et peut-6tre une baisse d'ac- tivit6 de la llf3-hydroxylase [51].

VARIATIONS T E M P O R E L L E S D A N S LE TIMING DE L' A D R E N A R C H E

1. A d r 6 n a r c h e p r 6 c o c e

Des v a r i a t i o n s dans la mise en r o u t e de l'adr6narche (timing) ne sont pas rares. On parle d'adr6narche pr6coce si l'augmentation des androg~nes s u r r 6 n a l i e n s se fait plus t6t que l'age habituel. Cette situation est souvent, mais pas toujours, accompa- gn6e de l'apparition pr6coce de la pilosit6 pubienne (et/ou axillaire), situation d6nom-

m6e

pubarche prdcoce,

si elle se manifeste

avant 8 ans chez la fille, 9 ans chez le garcon [109], ou 9 ans et demi pour certains a u t e u r s [108]. Son incidence exacte n'est pas document6e, mais elle est de loin (10-20 fois) plus fr~quente chez la fille que chez le garcon, pour une raison totalement incon- nue [42, 50, 54, 93, 102, 104, 109, 110, 122, 123]. Elle est aussi plus fr6quente chez l'enfant p r 6 s e n t a n t des anomalies c6r6brales et/ou un retard mental, avec dans ce cadre une fr6quence 6gale entre les deux sexes. Des cas f a m i l i a u x ont 6t6 d6crits [2, 63, 122] et il a m~me 6t6 sugg6r6 l'existence d ' u n t r a i t de disposition t r a n s m i s s u r le mode dominant et non li6 au syst~me HLA [63].

D'autres signes cliniques incluent change- m e n t s c u t a n ~ s , acn6, t r a n s p i r a t i o n de type adulte, baisse du t i m b r e de la voix [50, 122]. D a n s la m a j o r i t 6 d e s cas la p u b a r c h e pr~coce (due ~ u n e a d r 6 n a r c h e pr6coce), s'accompagne d'une acc616ration du r y t h m e de croissance et de m a t u r a t i o n osseuse qui p e u v e n t m~me 6tre les seuls sympt6mes [122]. Cependant, cette avance est t r a n s i t o i r e , et ces e n f a n t s a t t e i g n e n t u n e taille adulte 6gale, voir sup6rieure, l e u r taille cible [48, 59]. D a n s c e r t a i n s cas, u n e a d r 6 n a r c h e pr6coce p e u t 6 t r e trouv6e lors d ' u n e x a m e n s y s t 6 m a t i q u e , e n a b s e n c e de t o u t s y m p t 6 m e c l i n i q u e (donn~es personnelles).

Chez ces enfants, les t a u x de DHA et de DHAS (Figure 6) [8, 36, 42, 54, 87, 93, 96, 109, 122, 123], ceux de h4-androst6nedione [8, 53, 54, 93, 122, 123], de 3a-androst6ne- diol glucuronide [97] ou de h5-diol sulfate [71], ainsi que les taux plasmatiques et uri- naires des 17-c6tost~roides [102, 109] sont m o y e n n e m e n t tr~s 61ev6s p o u r l'age. La r6ponse au test ACTH est plus ample que celle de leur age [35, 53]. L'origine surr6na- l i e n n e des s6cr6ti6ns a n d r o g ~ n i q u e s est attest6e par leur diminution marqu6e apr~s administration de dexam6thasone [53, 93]. L'adr6narche pr6coce ne s'accompagne d'aucune activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique [61].

L'adr~narche pr6coce est consid6r6e comme u n e v a r i a n t e b6nigne du d6veloppement. [105]. C e p e n d a n t , u n c e r t a i n n o m b r e de fillettes qui en pr6sentent vont d~velopper u n s y n d r o m e des ovaires p o l y k y s t i q u e s , sans que l'on puisse pr6voir cette ~volution par des tests statiques ou dynamiques de la f o n c t i o n s u r r 6 n a l e a u m o m e n t de la pubarche pr6coce [46].

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F i g u r e 6 : T a u x p l a s m a t i q u e s de D H A S dans une cohorte d'enfants prdsentant une adrdnarche prdcoce (filles reprdsentdes p a r des r o n d s noirs, g a r c o n s p a r des c a r r d s blancs). (donndes p e r s o n n e l l e s ) . N o t e r la v a r i a b i l i t d de l ' a u g m e n t a t i o n p o u r l'g~ge, chez des enfants p r d s e n t a n t un tableau cli- n i q u e de p u b a r c h e p r d c o c e a s s e z compa- rable.

tion non sp~cifique d'hyperandrog~nie para- p u b e r t a i r e d o n t l e s c a u s e s s o n t n o m - breuses. Les blocs e n z y m a t i q u e s non clas- siques (dits tardifs ou partiels) de la biosynth~se surr~nale en sont de loin les causes les plus fr6quentes, m~me si elles ne repr6- s e n t e n t que 6-8% des cas de p r 6 m a t u r e p u b a r c h e [33]. Chez l'enfant un d6ficit en 21-hydroxylase p e u t m i m e r une p u b a r c h e pr~coce idiopathique, non s e u l e m e n t clini- q u e m e n t mais a u s s i b i o l o g i q u e m e n t , car d a n s les d e u x s i t u a t i o n s on o b s e r v e des taux plasmatiques de d~hydro6piandrost~- rone sulfate (DHAS) 61ev6s pour l'age [39, 108, 118]. Le diagnostic ne sera fait, que si l'on y p e n s e , s u r le d o s a g e de la 1 7 a - hydroxyprogest~rone. Devant une pr6matu- re p u b a r c h e il f a u t a u s s i ~ l i m i n e r u n e t u m e u r v i r i l i s a n t e ou u n e v r a i e p u b e r t 6 pr6coce.

2. Retard d'adr~narche

U n r e t a r d d ' a d r ~ n a r c h e p e u t se d~finir comme l'absence d'augmentation avec l'age de la s6cr6tion des a n d r o g ~ n e s s u r r ~ n a - liens. En se b a s a n t sur les variations phy-

s i o l o g i q u e s , n o u s p r o p o s o n s l'age de 10 comme la limite normale de la mise en route de l ' a d r ~ n a r c h e . D a n s c e r t a i n s cas, les androg6nes surr~naliens augmentent avant cet age, mais leur progression ult~rieure est soit plus lente, soit plus faible que normalement. Un retard d'adr6narche r~sulte donc soit d'un d~calage dans le temps de sa mise en route, soit d'un ralentissement de sa pro- g r e s s i o n n o r m a l e , soit des deux. Elle se caract~rise par des taux d'androg~nes surr~- n a l i e n s bas pour l'age. U n r e t a r d d'adr~- narche est souvent observ6 dans certaines conditions physiopathologiques.

a)

C r o i s s a n c e e t p u b e r t d

diff~rdes.

Cette situation est de loin beaucoup plus fr~quente chez le garcon que chez la fille. Chez ces enfants, l'adr6narche est plut6t d~cal~e ou ralentie qu'absente. Le taux des androg~nes surr~naliens, souvent bas pour l'age (Figure 7) est en g~n6ral normal pour l'age osseux [20, 40, 113]. I1 y a peu d'~tudes longitudi- nales sur le sujet, mais elles montrent que les androg~nes surr~naliens augmentent par la suite et finissent par atteindre des valeurs adultes normales en fin de pubert6 [20, 87].

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b) H y p o g o n a d i s m e h y p o g o n a d o t r o - phique ou ddficit gonadotrope idiopa- thique. Chez ces sujets, les androg~nes surr~naliens sont en g~n~ral normaux pour l'Age jusque vers 14-16 ans, mais plus bas que la normale entre 16 et 20 ans (manque de participation testiculaire) [20, 21, 40, 87,

I14].

c) Ddficit isold en hormone de croissan- ce (GH). Chez les enfants des deux sexes pr6sentant un d6ficit isol6 en GH et appa- remment une r6serve hypophysaire normale en ACTH (r6ponse normale au test A la m6topirone ou au CRH), l ' a u g m e n t a t i o n adr6narch6ale des androg~nes est variable, 6tant soit normale, soit retard6e ou m~me absente [88].

d) Diab~te i n s u l i n o . d d p e n d a n t . Chez l'adolescent diab6tique, les taux de DHAS sont bas pour l'Age et le stade pubertaire [18]. La raison n'en est pas claire, d'autant que la pubert6 se d6veloppe normalement. La corr61ation 6troite qui existe entre les t a u x d'insuline et d'IGF-1 (insuline-like growth factor 1), p e n d a n t l'enfance et la pubert6, ont fait 6mettre l'hypoth~se que l'insuline jouerait un r61e dans la croissance et la maturation [115]. Cependant, l'absence de corr61ation entre la DHAS et l'insuline chez l'enfant pr6pub~re sugg~re que la DHAS n'influence pas la s6cr6tion d'insuline.

R E L A T I O N S E N T R E A D R E N A R C H E ET GONADARCHE

Le d6marrage de l'adr6narche est 16g~re- ment plus pr6coce chez la fille que chez le garcon, et se fait i n d 6 p e n d a m m e n t de la maturation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HHG). Dans la s6quence habituelle des 6v6nements physiologiques l ' a d r 6 n a r c h e s u r v i e n t p l u s i e u r s a n n 6 e s avant la gonadarche, soit 2-3 ans chez la fille et 3-4 ans chez le garcon. Cette relation chronologique n'exclut en rien le fait que ces deux 6v6nements sont ind6pendants.

En effet, l'adr6narche et la gonadarche sont dissoci6es dans tout une s6rie d'anomalies de la maturation sexuelle [40, 113].

Comme discut6 plus h a u t , la p r 6 m a t u r e pubarche idiopathique n'entraine pas l'apparition d'une pubert~ pr~coce vraie [48, 59]. I1 faut m e t t r e / l part les situations patholo- giques d'hypers6cr6tion androg6nique, telles que les tumeurs virilisantes ou l'hyperplasie cong6nitale des surr6nales ~ forme virflisan- te pure dont la maturation osseuse est consi- d6rablement acc616r6e et chez qui la pubert6 peut d 6 m a r r e r pr~cocement ~ la mise en route du traitement [66, 89].

La gonadarche survient en l'absence d'adr6- narche chez les enfants de moins de 7 ans p r 6 s e n t a n t une pubert6 pr6coce c e n t r a l e [36, 40, 87, 113]. Sous t r a i t e m e n t par les analogues de la gonadolib6rine (ou GnRH, g o n a d o t r o p i n - r e l e a s i n g hormone) l'adr6- n a r c h e survient ~ un Age normal et pro- gresse normalement malgr6 la suppression de l'activit~ de l'axe HHG [126].

La g o n a d a r c h e s u r v i e n t et se d~veloppe normalement chez l'enfant pr6sentant une insuffisance surr6nale totale, donc en l'absence de toute s6cr6tion androg6nique sur- r6nalienne [40, 43, 110]. Le retard, ou plu- t6t l'absence de pubert~ observ~e chez le garcon pr6sentant une hypoplasie cong6ni- tale li~e ~ I~X [33] est le fait d'un hypogonadisme hypogonadotrophique associ6 [73].

De m~me, l'adr6narche survient normalement en l'absence de gonadarche chez l'enfant pr~sentant une dysg6n6sie gonadique ou u n s y n d r o m e de T u r n e r [40, 117]. L'adr~narche d~bute aussi A un Age normal chez des e n f a n t s ne p r 6 s e n t a n t pas de gonadarche, que la cause en soit un hypogo- n a d i s m e h y p o g o n a d o t r o p h i q u e [21], u n d~ficit gonadotrope isol~ ou une anorchidie [40, 110, 113].

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Ces observations sont a u t a n t d'~vidences indirectes qu'adr~narche et gonadarche sont contr61~es par des m~canismes diff~rents.

R E G U L A T I O N

Les facteurs responsables de l'adr~narche sont toujours mal connus.

De nombreuses observations montrent que I'ACTH stimule la s~cr~tion des androg~nes s u r r ~ n a l i e n s a u s s i b i e n que celle du cortisol : m~me rythme nycth~m~ral, s~cr~- tions synchrones dans le sang p~riph~rique [101], ou l'effiuent veineux surr~nal [47]. Par ailleurs, les androg~nes surr~naliens s o n t bas d a n s l ' i n s u f f i s a n c e s u r r ~ n a l e secondaire [23, 40, 47, 87], et bien qu'ils soient stimulus par I'ACTH [29, 30, 35, 41, 96], leur a u g m e n t a t i o n est consid~rablement moindre que celle du cortisol chez les sujets pr~sentant un d~ficit hypothalamo- hypophysaire [23].

L'ACTH est un facteur trophique indispensable ~ u n e s~cr~tion n o r m a l e d'andro- g~nes, comme en t~moignent les taux effon- dr~s de DHA/DHAS chez le sujet atteint de d~ficit corticotrope. Les t a u x c i r c u l a n t s d'ACTH ne v a r i e n t pas avec l'~ge. La r~ponse du cortisol ~ I'ACTH [35], ou celles de I'ACTH et du cortisol ~ la stimulation par le CRH ne varient pas de l'enfance l'~ge adulte [7]. En revanche, la stimulation par I'ACTH [35] ou le CRH [7] n'efface pas les differences que l'on observe avec l'~ge, puisque chez le sujet jeune l'augmentation de DHA/DHAS est d'autant plus marquee que les taux de base sont plus ~lev~s [35, 58, 96] Ces variations s'observent quel que soit le type de s t i m u l a t i o n par I'ACTH, br~ve (Figure 2) ou prolong~e (test de 3 j o u r s ) ( F i g u r e 3). La r~ponse ~ I'ACTH

diminue aussi chez le sujet ~g~ [121].

L'effet trophique et s t i m u l a n t de I'ACTH est n ~ c e s s a i r e ~ la s u r v e n u e de l'adr~- n a r c h e , m a i s ne s e m b l e pas s u f f i s a n t , puisque chez l'enfant pr~sentant une mala- die de Cushing, les taux circulants de A4-

androst~nedione ne sont pas plus ~lev~s que les valeurs attendues pour l'~ge [45]. Cette observation, les situations de dissociation entre l'adr~narche et la gonadarche d~crites plus haut, ainsi que le fait que la dexam~thasone ne freine pas la s~cr~tion des androg~nes surr~naliens avant l'adr~- narche [55] mais ne change pas leur r~ponse ~ I'ACTH [103], sont autant d'arguments qui ont fait penser ~ de nombreux auteurs que la diff~renciation biochimique de la zone r~ticul~e requiert un facteur addition- nel a I'ACTH. L'existence de deux voies distinctes de r~gulation de la production de DHAS, dont r u n e serait ind~pendante de I'ACTH a m~me ~t~ postul~e [55].

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tin6mie induite par la bromocriptine ne fait diminuer le taux des androg~nes surr6na- liens.

I1 a ensuite ~t6 sugg6r6 que l'adr~narche se mettait en route grace h une hormone sp~- cifique, qui bien que distincte de I'ACTH, en modifierait la r6ponse, par le biais d'un changement d'activit6 des complexes enzy- m a t i q u e s 3~-HSD et/ou 1 7 a - h y d r o x y l a - se/17,20 lyase. Par analogie avec la r6gula- tion des s6cr6tions des gluco- et des min~ra- locorticoides qui sont assur~es par des hormones polypeptidiques distinctes, l'hypoth~se que la s6cr6tion des androg~nes soit contr616e par une hormone trophique ana- logue a 6t6 avanc~e depuis longtemps [82]. Cette hormone putative a 6t6 d6nomm6e AASH (adrenal androgen stimulating hormone) [35] ou CASH (cortical androgen stimulating hormone) [113]. De plus, comme l'adr6narche est un 6v6nement qui se pro- duit h un age donn6 tout comme la gonadarche, il a 6t6 sugg6r6 que le CASH soit s~cr6t6 h un stade programm6 dans le d6ve- loppement, comme l'est la s6cr6tion des gonadotrophines. Le rapport de la purifica- tion du CASH h p a r t i r d ' h y p o p h y s e s de bovins [81] (qui ne fait pas d'adr6narche !) a ~t6 fortement controvers6. Par la suite, il a 6t6 propos6 que le CASH soit un fragment de 18 acides amin6s, charni6re proximale du joint peptide de la proopiom61anocortine (POMC) [80]. Cependant, que ce soit h court ou long t e r m e ce peptide n'a aucun effet propre sur la biosynth6se des cellules sur- r6nales d'origine fcetale [68] ou adulte [83] en culture primaire. L'importance physiologique du CASH n'est toujours pas prouv6e.

L'hypoth~se de l'existence m~me du CASH est controvers6e par Anderson [5], pour qui l ' a u g m e n t a t i o n de la production d'andro- g~nes surr6naliens est seulement un 6v6ne- m e n t local, r 6 s u l t a n t d ' u n c h a n g e m e n t in6vitable de l ' e n v i r o n n e m e n t h o r m o n a l intra-surr6nalien. Selon cette th6orie, dite de "fonctionnement zonal", les changements morphologiques et fonctionnels de la zone

la plus interne du cortex seraient induits par une concentration 61ev6e en cortisol. Une pollution en aval et un flux d'6vacua- tion lent des vaisseaux de la zone r~ticul~e apr~s chaque pulse d'ACTH exposeraient les cellules les plus internes aux taux de cortisol les plus 61ev6s et pour un temps le plus long [5]. Les cellules les plus profond6- ment situ6es r6agiraient h ces taux 61ev6s de cortisol par un c h a n g e m e n t morpholo- gique et fonctionnel (induction d'activit6s enzymatiques et d6veloppement d'une zone r6ticul6e continue). Cette th6orie va dans le sens de quelques donn6es exp6rimentales [27, 43, 74], mais n'explique pas pourquoi la s6cr6tion des androg~nes surr6naliens subi- rait de tels changement inverses avec l'age dans l'enfance (Figure 2), en p a r t i c u l i e r chez le nourrisson chez qui une diminution rapide des androg~nes surr6naliens s'op6re alors que la s6cr~tion du cortisol en r6pon- se h une stimulation par I'ACTH est la plus a m p l e observ~e au cours de la vie [29] (Figure 4). Elle n'explique pas non plus pourquoi la s6cr6tion des androg6nes surr6- naliens ne se m a i n t i e n t pas h u n niveau 61ev6 chez le sujet ag6.

L'augmentation de la s~cr6tion des andro- g~nes surr6naliens refl~te en premier lieu une a u g m e n t a t i o n d'activit~ de la 17,20- lyase. On pensait autrefois que cette activi- t6 enzymatique 6tait port6e par une enzyme distincte, mais il est actuellement bien d6montr6 qu'un seul cytochrome P450c17 cod6 par un seul g~ne (CYP17) poss6de les deux activit6s enzymatiques 17a-hydroxylase et 17,20-1yase (revue in [69]). Puisque l'activit6 17a-hydroxylase est indispensable h la biosynth~se du cortisol, il est clair que l'adr6narche ne peut pas r6sulter de rappa- rition d'une nouvelle enzyme. Au contraire, les a c t i v i t 6 s r e l a t i v e s du c y t o c h r o m e P450c17 doivent subir des changements au moment de l'adr~narche.

(13)

d a n s des s i t u a t i o n s e x t r e m e s (ob6sit~ majeure, anorexie mentale, m a l n u t r i t i o n s~v~re), mais ne peuvent rendre compte de la raise en route de l'adr~narche chez Fen- fant normal.

E n f i n la s u r v e n u e de cas f a m i l i a u x de pubarche pr6coce [63], la plus grande simi- larit~ du timing et du d6veloppement de l ' a d r 6 n a r c h e observ6e chez les j u m e a u x monozygotes que chez les j u m e a u x dizy- gotes [2], et le fait que chez les enfants pr6- s e n t a n t un r e t a r d p u b e r t a i r e simple, le retard d'adr6narche n'est qu'une des com- posantes d'un r e t a r d de croissance et de d~veloppement, sugg6rent fortement que la maturation du cortex surr~nal est, en par- tie tout au moins, sous le contr61e de facteurs g~n~tiques.

ROLE DE L'ADRENARCHE

I1 y a plus de 30 ans que Baulieu et Coll [14] ont montr~ que la DHAS est s6cr~t6e en grande quantit6 par les surr6nales, et pourtant le r61e physiologique des andro- g~nes surr~naliens est toujours un sujet de controverse [31].

En t e r m e de d ~ v e l o p p e m e n t , le r61e de l'adr~narche apparatt bien modeste. Malgr~ leur faible taux de conversion en h4-andros- t6nedione, la DHA et la DHAS jouent cer- tainement un r61e en tant que pr6curseurs d'androg6nes plus actifs, testost6rone et dihydrotestost6rone (DHT). Ceci suffit e x p l i q u e r l ' a p p a r i t i o n pr6coce de poils pubiens chez l'enfant pr6sentant des taux excessifs de DHA/DHAS (pubarche pr~coce associ6e ~ u n e a d r ~ n a r c h e pr~coce ou tumeur de la surr6nale) [109]. L'apparition de pilosit~ pubienne normale en absence d'adr~narche (pubert6 pr~coce, insuffisance surr~nale cong6nitale), fait r e m e t t r e en cause le concept classique que les an'dro- g~nes surr6naliens en eux-m~mes soient responsables de la pousse des poils sexuels [40, 114]. Ils ne s e m b l e n t pas avoir non plus de r61e d6terminant sur la croissance

somatique pr~pubertaire, appel6e parfois le pic des 7 ans, (mid-growth spurt des anglo- saxons [70]). Celle-ci est normale chez le sujet atteint d'insuffisance surr~nale cong~- nitale [31, 43] et n'est pas influenc6e par l ' a d m i n i s t r a t i o n exog~ne prolong~e de DHAS [40] ou de DHA [111]. Les andro- g~nes surr6naliens n'influencent pas non plus les taux d'insuline chez l'enfant normal [115], n i l e m6tabolisme 6nerg~tique chez l'homme [125].

L'adr~narche apparatt au m~me gLge chez la fille et le garcon et pr6c6de de 2-4 ans le d ~ b u t de la p u b e r t 6 g o n a d i q u e

(gonadarche).

C'est cette chronologie qui a

fait sugg~rer que l'adr~narche pouvait jouer un r61e permissif sur la maturation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HHG) (cf. in [30]). De n o m b r e u s e s s i t u a t i o n s d~montrent que ces deux ph6nom6nes sont ind~pendants et/ou contr616s par des m6ca- n i s m e s i n d ~ p e n d a n t s [40, 113] : l'adr6- narche s'observe ~ un age normal en l'absence de gonadarche chez le sujet hypogo- nadique [20], agonadique ou dans le syndrome de T u r n e r [21, 40] ; la gonadarche 6volue n o r m a l e m e n t en absence d'adr6- narche chez l'enfant pr~sentant une insuffisance surr~nale ou une pubert6 pr~coce [40]. Dans cette derni6re situation, le traitement inhibiteur de la fonction hypophyso- gonadique n'emp~che pas l'adr6narche de se d6velopper ~ un age normal [126].

(14)

ROLES PHYSIOLOGIQUES DES ANDROGENES SURRENALIENS ?

Les androg6nes surr4naliens r e s t e n t 41ev6s p e n d a n t quelques ann4es puis diminuent a nouveau [15, 77, 121]. Les raisons de cette diminution avec l'age ne sont pas connues, m a i s h u n a g e d o n n 6 les t a u x de DHA/DHAS v a r i e n t tr~s significativement entre les individus. Certaines 4tudes 4pid4- m i o l o g i q u e s r 6 c e n t e s s u g g 6 r e n t que des taux circulants bas de DHAS sont corr614s avec une augmentation du taux de morbidi- t6 c a r d i o - v a s c u l a i r e chez l ' h o m m e ou de c a n c e r d u sein chez la f e m m e [9, 10]. I1 n'est pas encore possible de conclure s u r l'importance biologique de ces associations, d'autant que la DHA peut avoir u n r61e tout fait indirect sur ces pathologies en particulier par son m6tabolisme en estrog~nes.

Cependant, ces constations ont amen4 les chercheurs fi t e n t e r d'41ucider leur(s) r61e(s) p h y s i o l o g i q u e ( s ) 6ventuel(s). Les a n d r o - g~nes s u r r 4 n a l i e n s n'ont a u c u n e fonction v i t a l e c o n n u e , c o m m e le m o n t r e n t les modules p h y s i o l o g i q u e s de l ' i n s u f f i s a n c e surr6nale globale, ou le d6ficit corticotrope isol4 ou associ6 ~ d'autres d~ficits hypophy- saires. Ils n'ont pas de r 6 c e p t e u r s sp4ci- fiques. Les actions que l'ont a pu m e t t r e en 4 v i d e n c e e x p 4 r i m e n t a l e m e n t p o u r r a i e n t s'expliquer par le m6tabolisme en st4roides sexuels actifs. En effet, la DHA est certai- n e m e n t u n e p r o - h o r m o n e , a c c e s s i b l e a u m6tabolisme p4riph6rique dans u n g r a n d nombre de tissus, et en particulier dans le cerveau [3, 4, 12, 13, 49, 65, 98, 99, 119].

Les actions des androg6nes surr6naliens se situent h trois niveaux. Ce sont tout d'abord des neurost6roides qui semblent avoir une action centrale de m o d u l a t e u r s des r4cep- t e u r s GABA-A, N M D A et S i g m a , ce qui e x p l i q u e r a i t les effets c o m p o r t e m e n t a u x observ6s chez l ' a n i m a l [99], ou l'effet de bien-~tre retrouv4e apr6s t r a i t e m e n t par la DHA [72]. Au cours de la vie le cerveau est expos4 h des c o n c e n t r a t i o n s v a r i a b l e s de

D H A / D H A S , 41ev4es en p u b e r t 4 et chez l'adulte j e u n e , basses dans l'enfance et le troisi6me age [44]. Les concentrations rela- tives de cortisol et de DHA/DHAS v a r i e n t en sens inverse et ce ph4nom~ne p o u r r a i t jouer un r61e dans les alt4rations avec l'age des fonctions c4r4brales [44].

Ils semblent avoir u n effet sur la synth6se prot4ique d a n s divers t i s s u s (os, muscle, foie, peau). Ces effets peuvent aussi s'expliquer par le m4tabolisme de la DHA en st4- roides sexuels (estrog~nes en particulier) plus actifs. Ce m4tabolisme r e n d r a i t aussi compte de l'augmentation des t a u x d'IGF-1 chez le sujet ag6 trait4 par la DHA [72].

L'effet modulateur sur certains param6tres de l'immunit4 r6cemment mis en 4vidence (16). Chez l ' h o m m e u n t r a i t e m e n t p a r la DHA diminue la s4cr4tion d'interleukine-6 et a u g m e n t e le r6cepteur soluble de l'inter- l e u k i n e - 2 l e q u e l s ' a b a i s s e n o r m a l e m e n t avec l'age. L'administration de DHAS chez la souris diminue la s4cr4tion d'interleukine 2 et pr4vient la mont4e d'interleukine 10 qui survient au cours du vieillissement. I1 sem- blerait que ces effets, 4ventuellement impu- tables a u x a n d r o g ~ n e s s u r r 4 n a l i e n s eux- m~mes, implique un r6cepteur au niveau des cellules immuno-comp4tentes [76].

D H A / D H A S :

F O N T A I N E D E J O U V E N C E ?

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( v i a G H / I G F - 1 ) e s t b i e n c o n n u . L ' e f f e t b~n~- f i q u e p o t e n t i e l d ' u n t r a i t e m e n t p a r l a D H A (se t r a n s f o r m a n t r a p i d e m e n t e n D H A S ) d o s e s p h a r m a c o l o g i q u e s (?), p a s s e r a i t p a r l e u r m ~ t a b o l i s m e e n s t ~ r o i d e s s e x u e l s o u e n a u t r e s m ~ t a b o l i t e s , c o m m e l ' ~ t i o c h o l a n e d i o - n e o u l e s ergost~roYdes [57]. P a r a i l l e u r s , il n ' e s t p a s s t i r q u e l ' a d m i s t r a t i o n o r a l e o u p a r e n t e r a l e d e D H A / D H A S p u i s s e e n a u g - m e n t e r l a c o n c e n t r a t i o n c ~ r ~ b r a l e .

L e s d o n n ~ e s e x p ~ r i m e n t a l e s se c o n t r e d i s e n t p a r f o i s . I1 e s t p o u r l ' i n s t a n t difficile d e t i r e r d e s c o n c l u s i o n s d ~ f i n i t i v e s d e l ' e x p ~ r i m e n - t a t i o n f a i t e c h e z d e s a n i m a u x n e s ~ c r ~ t a n t n o r m a l e m e n t p a s d e D H A / D H A S . I1 n ' y a p a s e n c o r e a s s e z d e r e c u l d a n s l e s ~ t u d e s ~ p i d ~ m i o l o g i q u e s , o u d e s r ~ s u l t a t s d e t r a i - t e m e n t s p a r l a D H A c h e z l ' h o m m e . L ' o n n e s a i t p a s e n c o r e si d e t e l s t r a i t e m e n t s o n t o u n o n u n effet n o c i f h l o n g t e r m e . D e s d t u d e s r i g o u r e u s e m e n t c o n t r 6 1 ~ e s s o n t d o n c n d c e s - s a i r e s .

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