B
y
M
a rk
S
ch
ul
zA
t
e ch
n
i
c al
r ep
o rt
s ub m i
t t
ed
t
ot
h
eF
a c ul
t y
of
t
h
eU
n
i
v e rsi
t y
of N
o rt
h C
a r ol i
n a at
C h
ap
el
H i l l in
p
a rt
i
al fu
l f
il l
m
e nt
of
t
h
e r eq
ui
r em
e nt
sf
o rt
h
ed
eg
r e e of
M
a st
e r of S
ci
e n c ei
nP
ub l i
cH
e al
t
h i
nt
h
eD
ep
a rt
m
e nt
of
E
n
vi
r o nm
en t
al S
ci
e n c e s a nd
E
ng i
n
e e ri
ng
.C h
ap
el H i l l
19 9 8
A p p
r o v ed b y
U
'
L
o
ri T
od d
,Ph D
n
I
.I
r v aH
e rt
z
4
*
i
cc
i
ot
fo P
h D
'-7
^
£
!
i
m
; ;
S
i
s eM
.B
al l P h D
E p id
g
p
y l
(
)
i g
i
n c r e a s ein
c e nt
r al
ner v o u s sy
st
em
(
C N S
)
c a n c e rm
o rta
l i
t y I
n c o n tr a st
,b io a s s a
y
sh
a v ec on s
is
t
ent
l
y
f
ound
el
e v at
ed i
nci d
e nce of C N S
c ancerA l i
ne ari
z ed m
ult
i
st
ag
em
od
el f
o r e sti m
at
i
ng
exces sl i f
et
i m
e ri
sk f
rom b i
o as say
d
at
aw
a s used
t
o e x am i
new h
et
h
e rt
h
eC N S
c a n c e r sp
r ed ic
te
d f
r om
a r at
b i
o as s ay
a nd
t
h
eC N S
c an ce r s obs e r v e
d
i
n ep
i d
em io
l
og
i
c st
ud i
e sw
e r e c o n si
st
e nt
S
e v e r al
ste
p
sw
e r ep
e rf
orm
ed
to
com
p
le
te th
ec a
l
c ul
ati
o n of
the
C N S
c a n c e r sp
r ed i
ct
ed f
r om
t
he
r at
b i
oa s say
i
nh
um
an c oh
ort
s-(
1
)
th
e exces sl if
eti m
e ri
sk w
as ad
j
ust
ed f
o rl
es st
h
a n c om p l
ete
l i f
et
i m
ef
ol l
ow
-up i
nt
h
e ep
i d
em i
ol
og i
c stu
d y
,a n
d
ap
p l i
ed
t
o al l
coh
ort
m
em b
e rs a nd
,(
2
)
t
h
ep
r ed ic
t
ed
ex c es sde
at
h
sw
e r e ad de
d
t
oth
ee x
p
ect
ed b
a ck g
r ound d
e ath
sf
o rt
h
e c oh
ort
a nd
c om
p
a r ed
t
oth
e ob
s e r ved
T h
em
od
el p
red ic
t
ed 1
.8 8
and 1 8 3 C N S
c a nc e rd
e at
h
sf
ort
w
ol
arg
e ep id
em i
ol
og i
c st
ud i
e s-(
C
ol l i
ns et al
,19 8 9
,J O
cc up
M
ed
.3 1,
3 6 8
-3 7 1
)
and
(
Sw
ae n et
al
,19 9 2
,J O
cc up
M
ed
3 4
,8 0 1
-8 0 9
)
- si m i l
a rto
th
e ob
se r v ed C N S
can c e rd
e ath
s, a n
d w
el l w i
t
h i
nt
h
e9 5
%
C
I
of
th
eo
b
s erved,
(
0 0 3
-5 6
)
a nd
(
0 6
-8 8
)
, r e sp
ect
iv e
l y
S m
al l
num b
e rs of
excessC N S
c a n c e rd
e at
h
sw
e r ep
r ed i
ct
ed b
e c au se of l
ow
exp
o su r el
ev el
sa n
d l
a rg
e ad
j
ust
m
e nt
sf
o rl
esst
ha n
c om p l
et
el i f
et
im
efo
l l
ow
-uI
n
t
r o
d
u c
t
i
o n
A
c ry l
o ni
t
ri
l
ei
s a ni
m
p
o rt
a nt
ch
em i
c al b
e c a u s eit
is
w i d
el
y
u s ed i
ni
nd
u str
y
I
n1
9 7 8
t
h
eN
ati
o n al
I
n st
i
tu
t
ef
o rO
c c up
at
i
o n al
S
af
et
y
a nd H
e al
t
h
(
N
I O S H
,1 9 7 8
)
e st
i m
at
ed
t
h
at
a
p p
r o xi m
at
el
y 12 5
,0
0
0 w
o rk
e r sw
e r ep
ot
e nt
i
al l
y
e xp
o s ed
to
a c ry
l
o nit
ri l
ed
u rin
g
i
ts
p
r od
u ct
i
o n a nd
u s e.W
o rl d w i d
e c o n s um
p
t
i
o n of
a c ry
lo n
i
t
ri l
ei
n c r e a s ed
5 2
% b
et
w
e e n1
9
7 6
a nd 1
9 8
8
(
E P
A
,1 9 8
3
)
.A
c ry
l i
cf
ib
e r s a r et
h
el
a rg
e st
u s e of
a c ry
l
o ni
tr
i l
e;
ot
h
e rs
i
g
ni
fi
c a nt
u s e s a r ei
n r e sin s a n
d
ni
tr
i l
e ela s
t
om
e r s a nd
a s a ni
nt
e rm
ed ia
t
ein
th
ep
r od
u ct
i
o n of
ad i
p
o ni
tr
i
l
e a nd
a c ry l
am i d
e(
B
r a zd i l
,1 9 9 3
)
.P
r od
u ct
i
o n of
a c ry l
o ni
t
ri l
e a nd
e s
p
e ci
al l
y
a c ry
l i
cf
ib
e r si
sm
o vin
g
aw
ay
f
r om
t
h
eU
ni
t
ed S
t
ate s
,W
e st
e r nE
u r op
e, a nd
Ja
p
a nt
o n ew l
y
i
nd
u st
ri
al i
z ed
n at
i
o n sw h
e r et
h
e r eg
ul
at
i
o n a nd m
o ni
t
o rin
g
of
e xp
o s u r ele v e
ls
m
ay
n ot
b
e a s st
ri
ng
e nt
(
K
n o r r,1 9 9
3
)
T h
ef
i r st
c a r ci
n og
e ni
ci
t
y
b i
o a s s ay
of
a c ry
l
o ni
tr
i l
e(M
al
to n
i
, et
al
,1
9 7 7
)
a nd f
i r st
e
p
i d
em i
ol
og
ic
st
ud
y
(
O
'
B
e rg
,19 8 0
)
w
e r ep
ub l i
sh
ed
o v e r1
5
y
e a r s ag
oR
e s ul
t
s of
t
h
eo c c u
p
at
io n a
l
ep
i d
em io
l
og y
st
ud i
e s of w
o rk
e r s e xp
o s ed
t
o a c ry
l
o nit
ri l
e a nd
th
eb i
o a s s ay
so
f
a ni m
al
s e xp
o s ed
t
o a c ry l
o ni
t
ri l
e a r e c o nt
r ad ic
t
o ry
.T h
em
a ny
ep
i d
em io
l
og
y
stu
d ie s
h
a v eb
e e nin c o n s
i
st
e nt
in
t
h
eir
fi
nd i
ng
s, a n
d
n o n eh
a v ef
o u nd
a si
g
ni fi
c a nt
i
n c r e a s ei
nc e n
t
r al
n e r v o us
sy
st
em
(
C N
S
)
c a n c e rin c
i d
e n ce
o rm
o rt a
l i
t
y
I
n c o ntr a s
t
,b i
o a s s ay
sh
a v ec o n s
i
st
e nt
l
y
f
o u nd
el
e v at
ed i
n ci
d
e n c e of
c an
c e ry
p
a c r
y
lo n
i
t
ri le
t
ot
h
at
f
r om
ot
h
e r ch
em i
c al
c a r ci
n og
e n s.T
h
e o nl y p
ub l i
sh
ed
a c ry
l
o ni
tr
i l
er
i
sk
a s s e s sm
e nt
f
o rC
N
S
c a n c eri
sb
a s ed
o n ab i
o a s s ay
u si
ng
t
h
e o r al
r o ut
e of
e xp
o s u r e(W
a rd
an
d Sta r r
,19 9 3
)
.H
ow
e v e r ,t
h
eU S
O
c c up
at
io n a
l
S
af
et
y
a nd H
e alt
h A d m in
i
st
r at
io n
(
O SH
A
) (
F
ed
e r al
R
eg i
st
e r,1
9
7 8
)
a nd
t
h
eA
m
e ri
c a nC
o nf
e r e n c e of G
o v e r nm
e nt
I
nd
u st
ria
l
H y g
i
e ni
st
s(
A C
G
I H
,1 9 9 1
)
h
a v e n ot
b
a s ed
t
h
ei
r o c c up
ati
o n al
e xp
o s u r el i
m
i
t
sf
o r a c ry l
o ni
tr
i l
e o nq
u a nt
it
ati
v e ri
sk
a s s e s sm
e nt
s.R
at
h
e r,
t
h
eA C G I H
o c c up
at
io n a
l
e xp
o s u r el i m i
t
s(
O E L
s)
a r e
d
e v el
op
ed
i
n aq
u al
it
at
iv e
m
a rm
e rb
a s ed
o n a r e vie
w
of
t
h
el i
te r a
t
u r e.S
om
eh
a v e a rg
u ed
t
h
at
o c c up
ati
o n al
e xp
o s u r el
i m
i
t
s n e ed
t
ob
eb
a s ed
o n am
o r e s ol i
d
s c
i
e nti f
i cf
o ot
in
g
a nd
e sp
e ci
al l
y
t
h
at t
h
ed
ata u s e
d f
o r s et t
in
g
o c c up
at
i
o n al
e xp
o s u r el i m i
t s
b
ep
e e r r e vi
ew
ed
(
R
ap
p
ap
o rt
,19 9 3
)
E
v e nt
h
o ug
h
ri
sk
a s s e s sm
e nt
is n o
t
a n e x a ct
s c
i
e n c e,w
eb
el
ie v e
i
t
c a nb
e u s ed
to
i
m
p
r o v et
h
ep
r o c e s s of
s et t
in
g
o c c up
at
io n a
l
e xp
o s u r el i m i
t
s.A q
u a nt
it
at
iv e r
i
sk
a s s e s sm
e nt
m
ak
e s e xp
li
cit t h
e a s s um
p
ti
o n st
h
at
a r em
ad
ein
g
oi
ng f
r om
th
ep
ub l i
sh
ed
t
o xi
c olo
g y
a nd
ep i d
em i
ol
og
y
st
ud ie s
t
o s et t i
ng
a n o c c up
at
io n a
l
e x
p
o s u r el i m it
.In
ad d it
i
o n, a r
i
sk
a s s e s sm
e n
t
q
u a nt
i f
i e st
h
el
e v el
of
p
r ot
e cti
o nt
h
at t
h
ey
p
e x
p
o s u r e, a nd w
efi
t t
h
eb i
o a s s ay
d
o s e-r e s
p
o n s e r e s ul
t
st
ot
h
e ep
i
d
em i
ol
og
ic
d
at
aT
h
ep
u rp
o s e of
t
h i
sp
ap
e ri
sto
e xp l
o r et
h
e r ol
e of d
o s ei
n e xp l
ai
ni
ng
t
h
e c o nt
r ad i
cto r
y
r e s ul
ts
r e
g
a rd i
ng
C
N S
c a n c e r a nd
e xp
o s u r et
o a c ry l
o nit
ri l
eH
e rt
z-P
i
c ci
ot
to
a nd N
e ut
r a(
19
9
4
)
h
i g
h
l i g h
t
ed
t
h
ei
m
p
o rt
a nt
r ol
eth
at
d
o s em
ay p
la
y i
n e xp
l
ain
i
ng
c o nt
r ad
i
ct
o ry
r e s ul
t
sb
etw
e e n n o n e xp
e ri m
e nt
al
stu
d ie s
B
a c
k g
ro u n
d
B i
o a s s ay
sI
nh
ala
t
io n
i
st
h
em
o st
r el
e v a nt
r o ut
e of
e xp
o s u r ew h
e nb io a s s a
y
s a r e u s ed f
o r ri
sk
a s s e s s
m
e nt
of
a c ry
l
o nit
ri l
ew
o rk
e r sb
e c a u s et
h
ew
o rk
e r s a r ep
ri m
a ri l
y
e xp
o s ed
to
a c r
y
l
o ni
tr
i l
eb
y
in
h
al
at
io n
a nd
o nl
y
s e c o nd
a ri l
y
b
y
sk in
ab
s o rp
t
i
o nT
h
e r eh
a v eb
e e nt
hr e e
b i
o a s s ay
sf
o r a c ry
l
o nit
ri le u s
i
ng
i
nh
ala
ti
o n a st
h
e r o ut
e of
e xp
o s u r e;
al l
th
r e e u s ed
r a
t
s a st
h
et
e st
sp
e ci
e s.T h
e ri
sk
a s s e s sm
e nt
c o nd
u ct
ed i
nt
h i
sp
ap
e ri
sb
a s ed
o nt
h
ei
nh
al
at
io n
b i
o a s s ay
of
Q
ua s
t
e
t
a/
.(
1 9
8 0
)
,w h i
ch w
a s u s ed b
y
t
h
eU
.S
.E
PA
t
od
e v elo
p
t
h
ei
r a ni m
al b
a s ed i
nh
al
at
i
o nu n
i
t
ri
sk f
a ct
o rf
o ra
l l
c a n ce
r sT h i
sb i
o a s s ay
f
o u nd
a st
at
i
sti
c al l
y
si
g
ni fi
c an t
i
n c r e a s ed
p
p
l g l
t
h
e o nl
y
ot
h
e rt
a rg
et
o rg
a nt
o sh
ow
a si g
ni f
i c a nt
i
n c r e a s ei
nt
um
o r si
nb
ot
h g
e nd
e r sH
ow
e v e r,t
h
eZ y
m b
al g
l
a nd d
o e s n ot
h
a v e ah
um
a n eq
ui
v al
e nt
s oi
t
i
s n ot
u s ed i
nt
h i
s ri
sk
a s s e s s
m
e nt
T
h
e ot
h
e rt
w
oi
nh
al
at
i
o nb
i
o a s s ay
sw
e r ep
ub l i
sh
ed
b
y
t
h
eM
al
to n
i
g
r o up
(
M
al
t
o ni
et
al
,1
9 7
7
)
a nd
(
M
al
t
o ni
et
al
,1 9
8 8
)
.T
h
e1 9 7
7
b i
o a s s ay
e xp
o s ed
t
h
e r at
sf
o r o nl
y 1 2
m
o nt
h
so u
t
of
a n a v e r ag
e r at
l
i
f
e sp
a n of
t
w
oy
e a r s a nd
t
h
eh
i
g
h
e st
c o n c e ntr a
t
i
o n of
a c ry l
o ni
t
ri
l
eu s e
d w
a s o nl y 4 0 p p
m
.C
o n s eq
u e nt
l y
,th
ep
ow
e r of
t
h i
s a s s ay
t
od
et
e ct
a n ef
f
e ct
w
a sl
ow
.T
h
r e e a nd
t
w
o e n c ep
h
al
i
cg
l i
om
a sw
e r e ob
s e r v ed i
nt
h
e r at
s e xp
o s ed
t
ot
h
et
w
oh i
g
h
e st
a c r
y
l
o ni
tr
i l
e c o n c e nt
r at
i
o n s.A l
t
h
o ug
h
n ot
st
at
i
st
i
c al l
y
si g
ni fi
c a nt
,t
h
i
sfi
nd
i
ng i
sn o
t
ew
o rt
h
y
i
nl i
g
h
t
of
t
h
e r e s ul
t
s of
ot
h
e rb i
o a s s ay
s at
h i
g
h
e rd
o s e s of
g
r e at
e rd
u r at
i
o n .T h
e1
9
8
8
M
al
t
o ni b i
o a s s ay
e xp
o s ed
t
h
e r at
st
o6
0 p p
m
of
a c ry
l
o ni
tr
i l
ef
o r ato
t
al
1
0
4
w
e ek
s,b
ut
t
h
e e xp
o s u r e s st
a rt
ed w h i l
et
h
e r atsw
e r e st
i l l
i
n ut
e r o(
i
e.,
t
h
em
ot
h
e r si
nh
al
ed
a c r
y
l
o ni
tr
i l
ew h i l
ep
r eg
n a nt
a nd
t
h
e nt
h
e of f
sp
ri
ng
c o nt
i
n u ed
t
ob
e e xp
o s ed
t
h
r o ug
h
o ut
t
h
ei
rl i f
e)
T h i
sb i
o a s s ay
f
o u nd
a st
at
i
st
i
c al l
y
si
g
ni
fi
c a nt
i
n c r e a s ei
nb
r ai
nt
um
o r s,h
ow
e v e r,t
h i
s e xp
o s u r e s c e n a ri
oi
sl i k
el
y
t
ob
et
h
e e x c ep
t
i
o n r at
h
e rt
h
a nt
h
e r ul
e am
o ng
w
o rk
e r s;
t
h
e r ef
o r ei
t
w
a s n ot
ch
o s e n a st
h
eb
a si
sf
o rt
h i
s ri
sk
a s s e s sm
e nt
.A
st
at
i
st
i
c al l
y
s
i
g
ni f
i c a nt
i
n c r e a s ei
nb
r ai
n a nd/
o r sp
i
n al
c o rd
t
um
o r sh
a sb
e e n sh
ow
ni
nb
ot
h m
al
e a nd
p
p
p
g y
p
y
a r e n o
t
a s c o n si
st
e nt
i
nt
h
ei
rfi
nd i
ng
s a st
h
e a ni m
al b i
o a s s ay
sT h
e r ef
o r ei
t
i
sd i f f
i c ul
t
t
oj
u st
i f y
u si
ng
a ny
of
t
h
em
a st
h
eb
asi
sf
or a ri
sk
a s s es sm
ent
of
a cry l
o ni
t
ri l
eT h
e r eh
a v eb
e e n at
l
e a st
1 4
st
ud
i
e s of w h i
ch
W
a rd
a nd S
t
a r r(
1 9
9
3
)
r e vi
ew
ed 13 i
nt
h
ei
rp
ap
e rR
ot
h m
a n(
1
9
9 4
)
r e vi
ew
ed 1 2
p
ub l i
sh
ed
p
ap
e r s,b
ut
o nl
y f
o u nd
ei g
h
t t
h
at
w
e r ea
p p
r op
ri
at
ef
o ri
n cl
u si
o ni
nh i
sm
et
a-a n -a
l y
si
s.R
ot
h m
a nf
o c u s ed
o n al l
c a n c e r s c om b i
n ed
a n
d
r e sp
i
r at
o ry
c a n c e ri
nh i
sm
et
a-a n -a
l
y
si
s.R
e sp
i
r at
o ry
c a n c e ri
st
h
e c a n c e r si
t
et
h
at
s
h
ow
ed
a st
at
i
st
i
c al l
y
si g
ni fi
c a nt
e x c e s si
nf
o u r of
t
h
e ep
i d
em i
ol
og i
c st
ud i
e sH
ec a
l
c ul
at
ed
c om b i
n ed
st
a nd
a rd i
z ed m
o rta
l i
t y
r at
i
o s(
SM
R
s)
a nd 9
0
%
c o nfi d
e n c ei
nt
e r v al
so
f 1
.0 3
(
0 92
-1
.
1 5
)
f
o r al l
c an
c e r s c om b i
n ed
a nd
1
.0 7
(
0 8 9
-1 2 8
)
f
o r r e sp i
r at
o ry
c a n c e rT
h
e s e r e s ul
t
s a r e n ot
c o n si
st
e nt
w i
t
h
al
a rg
e e x c e s s ei
t
h
e r of
al l
c a n c e r s o r of
r e sp i
r ato r
y
c a n c e r a s s o c
i
at
ed w i
t
h
e xp
o s u r eto
a c ry
l
o ni
t
ri l
e.A
s e c o nd l i m i
ta
t
i
o n of
t
h
e ep
i d
em i
ol
og y
st
ud
i
e si
st
h
at
d i f f
e r e nt
stu
d i
e s c om b i
n e c a n c e rt
y p
e st
og
et
h
e rd i ff
e r e nt
l
y
a nd
s om
ei
n cl
ud
e n o n sp
e ci fi
c c at
eg
o ri
e s s u ch
a s "a
l l
ot
h
e rc a n c e r s" .
M
o r ei m
p
o rt
a nt
l y
, o nl
y
f
o u r st
ud i
e s r ep
o rt
o nb
r ai
n c a n c e rm
o rt
al i
t
y
(
S w
a e n et
a
l
,19
9
2
)
,(
C
ol l i
n s et
al
,19 8 9
)
,(M
a st
r a ng
el
o et
al
,1
9 9 3
)
, a nd
(W
e r n e r a nd C
a rt
e r,1 9
8
1
)
T
h
r e e of
t
h
e s e st
ud i
e s r ep
o rt
a n e x c e s s of
ob
s e r v ed
a s c om
p
a r ed w i
t
h
e xp
e ct
ed
b
r ai
n c a n c e rd
e at
h
sH
ow
e v e r, al l
of
t
h
e n um b
e r s a r e sm
al l
a nd i
)
g
s
t
ud i
e st
h
at
d i d
n ot
r ep
o rt
o nb
r ai
n c a n c e rm
o rt
al
i
t
y
s ep
a r at
el
y
b
ut t
h
at
m i
g
h
t
h
a v ei
n cl
ud
ed
t
h
em w i
t
h f
o r e x am
p
l
e "a
l l
ot
h
e r c a n c e r s" .F
o ri
n st
a n c e ,(
O
'
B
e rg
et
al
,1 9
8
5
)
r e
p
o rt
st
w
oi
n ci
d
e nt
c a s e s of
b
r ai
n c a n c e r,b
ut
r ep
o rts n o
i
nf
o rm
at
i
o n o nb
r ai
n c a n c e rm
o rt
al i
t
y
(
C h
e n et
ai
,19 8
7
)
r ep
o rt
s o n ei
n ci d
e nt
c a s e of b
r ai
n/
c e ntr a
l
n e r v o u s sy
ste
m
c a n c e r a n
d
o n ed
e at
h
i
n a n u n sp
e ci
fi
ed
c at
eg
o ry
of
m
o rt
al i
t
y
.I
t
h
a sb
e e n n ote
d
(
R
ot
h m
a n ,1
9
9 4
)
t
h
at t
h
ed
at
a o n c a n c e r o ut
c om
e sb
e si d
e s r e sp
i
r at
o ry
c a n c e r a r e sp
a r s ee v e n
w h
e n ag g
r eg
at
ed
o v e r al l
ei
g
h
t
stu
d i
e s;
a nd i
t
m
ay
w
el
l b
et
h
at
a c ry
l
o ni
t
ri
l
ei
sc a r c
i
n og
e ni
c at
s om
e si
t
e,b
ut t
h
e r ei
si
n s uf f
i ci
e nt
p
ow
e rt
o s e e a st
at
i
st
i
c al l
y
si g
ni f
i c a nt
e
l
e v at
ed
r el
at
i
v e ri
sk
.A
t
h i
rd
l i m
i
t
at
i
o n of
t
h
e ep
i d
em i
ol
og y
st
ud i
e si
st
h
at
o nl
y
t
w
o(
Sw
a e n et
ai
,1
9 9
2
)
,(
C
ol l i
n s et
ai
,19 8 9
)
p
r o vi d
eq
u a nt
i
t
at
i
v e e xp
o s u r e a s s e s sm
e nts
.W
i
t
h
o ut
aq
u a nt
i
t
at
i
v ee x
p
o s u r e a s s e s sm
e nt
, a n ep
i d
em i
ol
og y
st
ud
y
c a n n ot
b
e u s ed f
o r a ri
sk
a s s e s sm
e nt
b
e c a u s eo
n e c a n n ot
e st
i m
at
e ad
o s e-r e s
p
o n s e r el
at
i
o n sh i
p
.T
oq
u a nt
i f
y
t
h
eq
u al i
t
at
i
v ee x
p
o s u r e a s s e s sm
e nt
sm
ad
ei
nt
h
e ot
h
e r s e v e n stu
d i
e s, a rb i
tr a r
y
a s s um
p
t
i
o n sb
a s ed
o nl i
t t
l
ei
nf
o rm
at
i
o nw
o ul d
n e ed
t
ob
em
ad
e ab
o ut t
h
e e xp
o s u r e s a s s o ci
at
ed w i
t
h i
nd i
vi d
u al
s.N
oi
n v e st
i
g
at
o rh
ad
a c c e s st
o si
g
ni
f
i c a nt
e xp
o s u r em
e a s u r em
e nt
sb
ef
o r e1
9
7 7
e v e nt
h
o ug
h
e xp
o s u r et
i m
ef
o rt
h
e c oh
o rt
si
nt
h
e ni
n e st
ud i
e sb
eg
a nb
et
w
e e n1
9 4 0
a nd 19
5
9
.o n
l y
aft
e rth
e a s s o ci
at
i
o nb
etw
e e n c a n c e r a nd
ac ry l
o ni
t
ri l
e e xp
o s urei
n a ni
m
al
sw
a sf i
r st
p
ub l i
sh
ed i
n19
7 7
(
S
t
ew
a rt
et
al
,1 9 9 5
)
.
E
v e ni
nt
h
eS
w
a e n et
al
(
1 9
9
2
)
a nd
C
ol l
i
n s et
al
(
19
8
9
)
st
ud i
e s,i
nw h
i
ch q
u a nt
i
t
at
i
v ee x
p
o s u r e e st
i
m
at
e sw
e r em
ad
ew
i
t
h
t
h
e a ssi
st
a n c e of i
nd
u st
ri
al h y g i
e ni
st
s,t
h
eq
u a nt
it
ati
v e e xp
o s u r eg
r o up
sw
e r e u s ed i
nt
h
e a n al y
si
s of l
u ng
c a n c e r o nl y
.S
w
a e n et
al
(
19 9 2
)
a nd C
ol l i
n s et
al
(
19 8 9
)
a s s em b l
ed
t
w
o of
th
el
a rg
e st
c oh
o rt
s of w
o rk
e r s e xp
o s ed
t
o a c ry
l
o ni
t
ri l
e.E
v e n s o ,t
h
ef
ol l
ow
-up
ti m
ew
a sl i m it
ed i
n e a ch
st
ud
y
.F
ew
e rth
a n9
%
(
2
3 7
of 2 6
7 1
)
of
t
h
eC
ol l i
n s et
al
(
1 9 8
9
)
c oh
ort
a nd f
ew
e rt
h
a n5
%
(
1 3 4
of 2
8 4 2
)
of
th
eSw
a e n et
al
(
19 9
2
)
c oh
ort
h
ad d
i
ed b
y
t
h
e e nd
of
t
h
e r e sp
e ct
i
v ef
ol l
ow
-u
p p
e ri
od
sT
h
e r ew
a s o nl
y
o n eC
N S
c a n c e rd
e at
h
i
nt
h
eC
ol
l i
n s et
al
(
1 9 8
9
)
c oh
ort
a nd
t
h
r e eC
N
S
c a n c e rd
e at
h
si
nt
h
eSw
a e n et
al
(
19 9 2
)
c oh
ort
(
T
ab
l
e1
)
.T
h
u s e v e n u si
ng
o nl y
af
ew
e xp
o s u r eg
r o up
st
h
e r ew
e r em
o r e e xp
o s u r eg
r o up
sth
a nC N S
c a n c e rd
e at
h
s, a nd
ad
o s e-r e s
p
o n s ea n a
l
y
si
sw
a si m
p
r a ct
i
c al
.I
nth
ei
r a n al y
si
s of C
N S
c a n c e r, al
l
t
h
e ep i d
em
i
ol
og
i
c st
ud
i
e s cl
a s si
f
i ed
t
h
ei
r c oh
ort
si
nt
ot
w
o e xp
o s u r eg
r o up
s—
e xp
o s ed
a nd
u n e xp
o s ed
—
o rt
h
ey
o nl
y
c om
p
a r ed
t
h
e e xp
o s ed
g
r o up
t
o a n e xt
e r n al
c om
p
a ri
s on
p
op
ul
at
i
o n.B
e c a u s e al l
t
h
e e xp
o s ed w
o rk
e r s a r eg
r o up
ed
t
og
et
h
e r,t
h
e s e s ort
s of
a n aly
s e s
w
o ul d h
a v ed i f fi
cu
lt
y
d
et
e ct
i
ng
a ni
n c r e a s ed
ri
sk
o
f C N S
c a n c e rt
h
at
w
a s o nl
y
a s s o ci
at
ed w i
t
h
t
h
eh i g h
e rl
e v el
s of
a c ry l
o ni
t
ri l
e e xp
o
s u r et
on u
m
b
e r of h i g h l y
e xp
o s ed w
ork
ersw
o ul d
te
nd
t
ob
e sw
am
p
ed b y
th
e ab
s e n c e of
a ny
i
n c r e a s ed
ri
sk
am
o ng
t
h
em
aj
o ri
t
y
of w
o rk
e r s e xp
o s ed
t
ol
ow
e rl
e v el
sI
n s um m
a ry
,t
h
eq
u al i
t
at
i
v e e xp
o s u r e a s s e s sm
e nt
s u s ed
i
nt
h
e s e st
ud
i
e s(
1
)
l
i m i
t t
h
e u s eo
f
t
h
e st
ud
i
e si
n a ri
sk
a s s e s sm
e nt
u nl
e s s a rb i
t
r a ry
a s s um
p
t
i
o n s ab
o ut
p
a st
e xp
o s u r el
e v el
sa r e
m
ad
e a nd
(
2
)
i
n c r e a s et
h
ep
o s si
b i l i
t
y
t
h
e st
ud i
e sm
ay
m i
s s a ni
n c r e a s ed
ri
sk
of b
r ai
nc a n c e r a s s o c
i
at
ed w i
t
h
h
i
g
h
e rl
e v el
s of
a c ry
l
o ni
t
ri l
e e xp
o s u r eb
e c a u s e al
l w
o rk
e r se x
p
o s ed
t
o v a ri
o u sl
e v el
s of
a c ry
l
o ni
t
ri
l
e a r eg
r o up
ed
t
og
eth
e ri
n t
h
e a n al
y
si
s of b
r ai
nc a n c e r
M
e
t h
o
d
o
l
o
g y
E
st i
m
at i
o n of t h
eP
ot
e n cy
f
r om
t h
eB i
o a s s ay D
o s e-R
e sp
o n s eR
e s ul t
sA l i
n e a ri
z ed m
ul
t
i
st
ag
em
od
el
f
o r e st
i m
at
i
ng
e x c e s sl i
f
et
im
e ri
sk f
r om b
i
o a s s ay
d
at
aw
a su s e
d
t
o e st
i m
at
eth
eb
r ai
n c a n c e r sp
e ci f
i ci
nh
al
at
i
o np
ot
e n cy
of
a c ry
l
o ni
t
ri
l
eG
l
ob
al 8
6
, ar
i
sk
a s s e s sm
e nt
s oft w
a r ep
a ck
ag
e,w
a s u s ed
t
o c al
c ul
at
et
h
e e x c e s sl i f
et
i m
e ri
sk
s(
H
ow
ee
t
al
,19 86
)
.G l
ob
al 8 6
u s e s al i
n e a ri
z ed m
ul
t
i
st
ag
em
od
el
t
o e st
i m
at
et
h
eh
y p
ot
h
e si
z ed
l i
n e a r n o n-t
h
r e s
h
ol
d d
o s e-r e s
p
o n s e r el
at
i
o n shi
p
.I
nt
h
eQ
u a st
et
al
(
19 8 0
)
i
nh
al
at
i
o nb i
o a s s ay
,t
h
e r at
e xp
o s u re
g
r o up
s u s ed w
e r e0
p
p m
,2 0
p p
m
, a nd
8
0
p p
m
T h
e r at
sw
e r e e xp
o s ed
t
o a c ry
l
o ni
t
ri l
e si
xh
o u r s ad
ay
f
i v ed
ay
s at
h
e r at
si
s a s s um
ed
t
ob
e eq
ui
v al
e nt t
ot
h
e s am
ep p
m
c o n c ent
r at
i
o ni
nh
um
a n s.T h i
sa s s u
m
p
t
i
o ni
sm
ad
eb
e c a u s e e xp
o s u r e of
t
h
e r at
sw
a sb
y
in
h
al
at
i
o n a nd b
e c a u s ea c r
y
l
o ni
t
ri l
ei
sp
a rt
i
al l
y
s olu
b l
ei
nw
at
e rT h
e a s s um
p
t
io n
i
s s up
p
o rt
ed b
y
t
h
e ob
s e r v at
io n
t
h
at t
h
em
i
ni
m
um
al
v e ol
a r c o n c e nt
r at
i
o n of
a n e st
h
et
i
cg
a s e s n e c e s s a ry
t
op
r od
u c e ag i
v e ns
t
ag
e of
a n e st
h
e si
ai
s si
m
i l
a ri
nm
a n a nd
a ni
m
al
s(
B
r u n n e r,1 9 7 7
)
.T
h
ed
o s e-r e sp
o n s e c u r v e sf
o rC N
S
c a n c e r e st
i m
at
ed
u sin
g
G l
ob
al 8 6 f
r om
t
h
eC N S
c a n c e r
d
at
ain
t
h
eQ
u a st
et
al
(
1
9 8
0
)
in
h
al
at
i
o nb i
o a s s ay
a r ep
r e s e nt
ed i
nF
i
g
u r e1
(
m
al
e s)
a nd
F
i
g
u r e2
(
fe
m
al
e s)
G
l
ob
al
8 6
c alc u
la
t
e sb
ot
h
am
a xi m
um l i k
el
i h
o od
a nd
a9 5
%
up p
e r c o nf i d
e n c el i
m
i
t
e st
i
m
at
e of
t
h
el
ow
-d
o s e sl
o
p
e(
p
ot
e n cy
)
T
h
e s ep
ot
e n ci
e sa r e
p
r e s e nt
ed
i
nT
ab
l
eI I
W
e u s et
h
e9 5
%
up p
e r c o nf i d
e n c el i m i
t
p
ot
e n cy
e st
i
m
at
e sin
o u r r
is
k
e st
i m
at
e s of
c o nt
i
n u o u sl i f
et
i
m
e e xp
o s u r et
ot
h
eG E L
.T
h
i
sf
ol l
ow
st
h
e e x am
p
l
eo
f
t
h
eE
P A
(
1 9
83
)
w h i
ch
u s e st
h
e9 5
%
up p
e r c on
f
id
e n c ep
ot
e n cy
t
o e n s u r et
h
at t
h
ei
r ri
sk
e s
t
i m
at
e s a r ep
r ot
e ct
i
v e of h
e al
t
h
.H
ow
e v e r,
t
h
em
a xi m
um
l
i k
el i h
o od
p
ot
e n cy
e st
i m
at
e sa r e u s e
d w h
e nf
it t
i
ng
t
h
eb
i
o a s s ay
d
o s e-r e s
p
o n s e r e s ul
t
st
ot
h
e ep i
d
em io
lo
g
i
cd
at
a.F i t
t
i
ng
t
h
eB
io a s s a
y D
o s e-R
e sp
o n s eR
e s ul t
st
ot h
eE p i d
em
i
ol
og i
cD
at
aF
ol l
ow i
ng
t
h
e e x am
p
l
e of H
e rt
z-Pi
c ci
ot t
o et
al
(
19 8 7
)
t
w
o a
p
p
r o a ch
es
a r e u s ed
t
oe x a
m
i
n ew
h
et
h
e rt
h
eC N S
c a n c e r sp
r ed i
ct
ed f
r om
t
h
e a ni m
al b i
o a s s ay
a nd
t
h
eC N S
c a n c e r s o
b
s e r v ed i
nt
h
e ep
i d
em io
l
og
i
c st
ud i
e s a r e c o n sis
t
e nt
:d i
r e ct
p
r op
o rt
i
o n al i
t
y
a nd
D
i
r e ct
P
r op
o rt
i
o n al i
t
y
:I
nt
h
ed
i
r e ct
p
r op
o rt
i
o n al i
t
y
m
et
h
od E q
(
1
)
,t
h
ep
r ed i
ct
ed
e x c e s sh
f
et
i m
e ri
sk
of
C N S
c a n c e ris c a
l
c ula
t
ed b
y
m
ul
t
i p
l
y
i
ng
t
h
ep
e r c e nt
d i ff
e r e n c ei
nC
N
S
t
um
o r sb
et
w
e e nt
h
elo
w
-d
o s e a n
i
m
al
s a nd
t
h
e u n e xp
o s ed
a ni m
al
s{
i
J
n^-X
Ql
x\t^
b
y
t
h
e r at
i
oo
f
t
h
e c o nt
i
n u o u sl i f
et
i
m
e e xp
o s u r ei
nt
h
eh
um
a n ep i d
em
i
ol
og y
st
ud y
t
ot
h
e c o nt
i
n u o u sl
i
f
et
i m
e e xp
o s u r ei
nt
h
e a ni
m
al
st
ud
y
(
d
H/ d
^)
.E q
.(
l
)
P
(
d
)
=
(
t
L/
nL-
t
o
/
no) (
d
H/ d
A)
M
ul
t
i
st
ag
em
od
el
:I
nt
he
a ni m
al m
od
el i
ng
m
et
h
od
t
h
e a ni m
al d
o s e-r e sp
o n s ed
at
ais
fi
t
u s
i
ng
t
h
em
ul
t
is
t
ag
em
od
el
.T
h
ep
r ed i
ct
ed
e x c e s sl i f
et
i m
e ris
k
of C N S
c a n c e ri
sc a
l
c ula
t
ed f
r om
t
h
ef
ol l
ow i
ng
eq
u at
io n :
E q
.(
2
)
P
(
d
)
=
l
- e xp
(
-q
,d
„)
W
h
e r eq
,i
st
h
em
a xi m
um l i k
el i h
o od
e st
i m
at
e(
M
L E
)
of
t
h
el
ow d
o s ep
ot
e n cy
a nd d
^i
st
h
e c o nt
i
n u o u sl
i
f
et
i m
e e xp
o s u r ei
nt
h
eh
um
a n ep i
d
em i
ol
og y
st
ud y
.A
f
t
e r ei
t
h
e rm
et
h
od
of
ob
t
ain
in
g
a n e st
i m
at
e of
e x c e s sl i fe
t
i m
e ri
sk
of C N S
c a n c e r,t
hr e e
a
d d i
t
i
o n al
st
ep
s a r ep
e rf
o rm
ed
t
o c om
p
l
et
et
h
e c alc u
l
at
i
o n of
t
h
eC N
S
c a n c e r sp
r ed i
ct
ed
f
r om
t
h
e a ni m
al b i
o a s s ay
i
nt
h
ep
a rt
ic u
l
a rh
um
a n c oh
o rt
.F
i
r st
,t
h
ep
r ed i
ct
ed
e x c e s sl i f
et
i
m
e ri
sk i
s ad
j
u st
ed fo r
t
h
el
e s st
h
a n c om
p
l
et
el i f
et
i m
ef
ol l
ow
-up
in
t
h
e ep
i d
em io
l
og y
s
t
ud
y
(
S
e eb
elo
w
)
.S
e c o nd
t
h
e ad
j
u st
ed
e x c e s sl i f
et
i m
e ri
sk i
s ap p
l ie
d
t
ot
h
eh
um
a np
r ed
i
ct
ed
e x c e s sC
N
S
c a n c e rd
e at
h
s are ad d
ed
t
ot
h
e e xp
e cte
d C
N
S
c a n c e rd
e at
h
sf
o rt
h
ec o
h
o rt
a nd
c om
p
a r ed w i
t
h
t
h
e ob
s e r v ed
C
N
S
c a n c e rd
e at
h
sA
d
j
u st
m
e nt
f
orl
e s st
h
a n c om p
l
et
el
i
f
et
i m
ef
ol l
ow
-up
:A
d
j
u st
m
e nt
f
o rl
e s st
h
a n c om
p l
et
el i f
et
i
m
ef
ol l
ow
-u
p i
nt
h
e ep i d
em
i
ol
og y
st
ud i
e si
st
h
e s am
ef
o rb
ot
h
m
et
h
od
sF i
r st
,t
h
ee x
p
e ct
ed
n um b
e r of C N
S
c a n c e rd
e at
h
si
nt
h
e c oh
o rt
i
sd
i
vi d
ed b
y
t
h
e n um b
e r of w
o rk
e r si
nt
h
e c oh
o rt t
og
et
a n e st
i m
at
e of
t
h
e c um
ul
at
i
v el i f
et
i m
e ri
sk
of C N S
c a n c e ri
nt
h
ec o
h
o rt
.N
e xt
,t
h
e c um
ul
at
i
v ep
r ob
ab
i
l
i
t
y
of
C
N
S
c a n c e rd
e at
h b y
ag
e7 4
i
s c al
c ul
at
ed b
y
a
p p
l
y
i
ng
al i f
et
ab l
et
ot
h
em
al
e1 9 9
0
-1 9 9 4
U
ni
t
ed
S
t
at
e s ag
e sp
e ci
f
i c al
l
-c a u s e a nd b
r ai
n-c a n -c e r
d
e at
h
r at
e s(
S
E
E
R
,1
9 9
7
)
a nd
(
V i
t
al
S
ta
t
i
st
i
c s,1 9 9 2
)
.F i
n al
l y
,t
h
e r at
i
o of
t
h
ec o
h
o rt
's c u
m
ul
at
i
v el
i
f
et
i m
e ri
sk
of
C
N S
c a n c e rd
e at
h
t
ot
h
eU S
m
al
ep
op
ul
at
i
o n 's
c u
m
ul
at
i
v ep
r ob
ab i l i
t
y
of C N S
c a n c e rd
e at
h b
y
ag
e7
4 i
s u s ed
t
o ad
j
u st t
h
ep
r ed i
ct
ed
e x c e s s
l i
f
et
i m
e ri
sk
of
C N
S
c a n c e r.P
ow
e rA
n al y
si
sP
ow
e r a n al y
si
sw
a s u s ed
to
i
nte r
p
r et t
h
e r e s ul
t
s of
t
h
efi
t t
i
ng p
r o c e s s.E
p
i d
em
i
ol
og
i
c al
s