Los procesos en los que varias reacciones se combinan en una única operación están siendo hoy en día ampliamente reconocidos por los químicos sintéticos y por tal motivo cualquier desarrollo en esta dirección se tiene muy en cuenta, de ahí el gran número de publicaciones que aparecen al respecto.109 En este ámbito, la catálisis concurrente110 puede definirse como aquella en la que existe una acción, que puede ser cooperativa, de dos o más ciclos catalíticos en un único reactor. En estos casos, cada uno de los catalizadores debe ser compatible con los sustratos, intermedios y demás reactivos presentes, y además deben ser lo más selectivos posible en la secuencia de reacciones. Por estos motivos, este tipo de sistemas constituyen un gran desafío para los químicos de síntesis y ofrece muchas oportunidades para mejorar una transformación química compleja. Cuando se logra que varios catalizadores trabajen de manera simultánea, se disminuyen las pérdidas de rendimiento y tiempo comúnmente asociadas al aislamiento de los productos intermediarios, hechos que se traducen en una disminución de los costes globales.
Esquema 0.21. Representación general de los tipos de transformaciones concurrentes
109 Revisiones recientes: (a) E. Ricca, B. Brucher, J. H. Schrittwieser, Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 2239- 2262; (b) J. H. Schrittwieser, J. Sattler, V. Resch, F. G. Mutti, W. Kroutil, Curr. Opin. Chem. Biol. 2011,
15, 249-256; (c) F. R. Bisogno, I. Lavandera, V. Gotor, en Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons, Hoboken, 2011, pp. 1-20; (d) Multi-step Enzyme Catalysis, Ed. E.
García-Junceda, Wiley-VCH, Weinheim, 2008; (e) J.-C. Wasilke, S. J. Obrey, R. T. Baker, G. C. Bazán,
Chem. Rev. 2005, 105, 1001-1020.
110 Dícese de dos o más procesos catalíticos que tienen lugar al mismo tiempo o en paralelo (del inglés, “concurrent catalysis”, y este del latín concurrens-concurrent del verbo concurrere: coincidir).
sustrato catalizador 1 condiciones de reacción 1 producto A no aislado catalizador 1 o 2 condiciones de reacción 1 producto B sustrato catalizador 1 condiciones de reacción 1 producto A condiciones de reacción 1 o 2 dominó o cascada
tándem o por pasos
aislable
catalizador 1 o 2
Una característica que no debe desestimarse en este tipo de sistemas, es que en los casos de reacciones limitadas termodinámicamente, estas pueden acoplarse a otras muy favorecidas y de esta manera conseguir que ambos procesos tengan lugar con éxito.109 Es muy frecuente encontrar en la bibliografía científica transformaciones químicas bajo el nombre de procesos en cascada, dominó o tándem (Esquema 0.21). A menudo, estos términos se emplean de manera indiscriminada incluso a lo largo del mismo manuscrito. Este tipo de procesos ocurren en un mismo reactor, lo que en inglés se denomina “one-pot”.
0.3.4.1. Procesos en cascada o dominó
Estos procesos tienen lugar cuando el material de partida sufre una transformación en la que dos o más reacciones ocurren una a continuación de la otra de manera inseparable. Como consecuencia, las reacciones individuales son muy difícilmente llevadas a cabo de manera independiente. Por esta razón, el producto de la primera reacción es generalmente inestable y a menudo su aislamiento y caracterización no es posible. Al ser tan inestable, dicho intermedio evoluciona rápidamente hacia el producto final (o hacia el siguiente intermedio) sin acumularse y así se evitan en gran medida reacciones secundarias, dando lugar generalmente a procesos globales con buenos rendimientos. En la naturaleza, los sistemas multienzimáticos constituyen un ejemplo soberbio de catálisis concurrente en un medio acuoso, como por ejemplo la biosíntesis de policétidos,111 o la compleja red de reacciones que tienen lugar en la
duplicación del ADN.112 Otro buen ejemplo es la formación en cascada del lanosterol a partir del 2,3-epoxiescualeno (Esquema 0.22).113
Esquema 0.22. Proceso en cascada en la biosíntesis del lanosterol
111 C. Khosla, Chem. Rev. 1997, 97, 2577-2590.
112 D. L. Nelson, M. M. Cox, Lehninger: Principles of Biochemistry, 4ª Ed., W.H. Freeman, Nueva York, 2004.
113 (a) E. J. Corey, S. C. Virgil, D. R. Liu, S. Sarshar, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1524-1525; (b) E. J. Corey, S. C. Virgil, S. Sarshar, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8171-8172; (c) E. J. Corey, S. C. Virgil, J.
Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4025-4026.
O 2,3-epoxiescualeno ciclasa HO lanosterol 2,3-epoxiescualeno
Un ejemplo elegante de procesos en cascada multienzimáticos involucra la desracemización de diversos alcoholes secundarios utilizando dos ADHs de estereoselectividad opuesta usando dos sistemas de regeneración del cofactor independientes, uno ligado al reciclado del NADH y el otro al del NADPH (Esquema 0.23).114 Así, partiendo de una mezcla racémica de alcoholes secundarios se consigue
superar la limitación intrínseca de toda resolución cinética, pudiéndose obtener los alcoholes con rendimientos cuantitativos y excesos enantioméricos (ees) excelentes (>99%).
Esquema 0.23. Sistema en cascada empleando dos ADHs enantiocomplementarias para
desracemizar alcoholes secundarios
0.3.4.2. Procesos tándem o por pasos
En este caso, los procesos también tienen lugar de manera consecutiva, pero puesto que las condiciones de reacción pueden variar entre etapa y etapa, en ocasiones son considerados como transformaciones por pasos. Así, cada una de las reacciones puede llevarse a cabo por separado y cada intermediario es, al menos, relativamente estable como para poder ser aislado y caracterizado.
De hecho, algunos autores diferencian estos procesos de aquellos en cascada de acuerdo a la estabilidad del intermedio.115 Otros, con una perspectiva eminentemente
práctica, no profundizan en tal separación, resaltando la calidad o elegancia de una ruta sintética más que la estricta clasificación del proceso en cuestión. Para estos últimos la
114 (a) C. V. Voss, C. C. Gruber, W. Kroutil, Synlett 2010, 991-998; (b) C. V. Voss, C. C. Gruber, K. Faber, T. Knaus, P. Macheroux, W. Kroutil, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13969-13972.
115 S. E. Denmark, A. Thorarensen, Chem. Rev. 1996, 96, 137-166. R1 R2 OH R1 R2 OH + ADH-1 R1 R2 O R1 R2 OH + NADPH NADP+ R1 R2 OH R1 R2 OH + sistema de reciclaje 1 ADH-2 sistema de reciclaje 2 NADH NAD+
única diferencia desde el punto de vista del operador es el cambio de alguna condición experimental o el añadido de uno o más reactivos o catalizadores tanto en la iniciación (procesos dominó o en cascada) como en la propagación hacia la segunda reacción (procesos tándem o consecutivos).116
Durante los últimos años el estudio de estrategias más eficientes ha conllevado el desarrollo de procesos en los que se combinan múltiples biocatalizadores en varios pasos, o un enzima con un catalizador orgánico o un complejo metálico (sin tener en cuenta las ya mencionadas DKRs). Un buen ejemplo es la obtención de 1,3-dioles diastereomericamente puros por combinación de una oxidorreductasa y un organocatalizador (Esquema 0.24).117 En un primer paso, un catalizador quiral derivado de prolina genera la hidroxicetona producto de la condensación aldólica para seguidamente, en un segundo paso, obtener el diol enantioenriquecido a través de una biorreducción con una ADH. En función de la estereopreferencia de los catalizadores se puede obtener uno de los cuatro posibles diastereoisómeros con buenas conversiones y excesos enantio- y diastereoméricos excelentes.
Esquema 0.24. Proceso tándem combinando una reacción aldólica catalizada por un derivado
de prolina y una alcohol deshidrogenasa para obtener 1,3-dioles quirales
116 T. Hudlicky, Chem. Rev. 1996, 96, 3-30.
117 K. Baer, M. Krauβer, W. Hummel, A. Berkessel, H. Gröger, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 49, 9355- 9359. O H organocatalizador R1 O R2 OH R1 R2 O * ADH OH R1 R2 OH * * NAD(P)+ NAD(P)H sistema de reciclaje