Aunque la presencia necesaria de los enlaces C-H en las moléculas orgánicas presupone que su funcionalización sea una atractiva vía de síntesis, conseguir que sistemas reactivos sean capaces de romper el fuerte enlace C-H y que, al mismo tiempo, sean selectivos y controlables, representa aún en la actualidad un desafío de notable importancia. En los últimos 70 años la activación y la funcionalización selectiva de enlaces C-H no activados a través del empleo de carbenoides metálicos ha sido uno de los métodos más estudiado.51
En general, se describe como activación C-H la participación directa del catalizador metálico en la rotura del enlace C-H (Figura I.11).52 Esta vía de reacción prevé una etapa donde el metal se intercala en el enlace C-H, formando un complejo C-M-H, que en presencia de un sustrato adecuado (X) lleva al producto de inserción C-X-H. La funcionalización C-H prevé la interacción del catalizador con un grupo
51
(a) M. M. Díaz-Requejo, P. J. Pérez Chem. Rev. 2008, 108, 3379; (b) R. G. Bergman, Nature 2007,
446, 391; (c) J. A., Labinger, J. E. Bercaw Nature 2002, 417, 507; (d) H. Meerwein, H. Rathjen, H.
Wemer Ber. Dtsch. Chem. Ges.1942, 75, 1610.
funcional que, así activado, es capaz de reaccionar con el enlace C-H. Tras la inserción del grupo funcional en el enlace C-H se desprende rápidamente el complejo metálico que vuelve intacto al ciclo catalítico.
Figura I.11. Activación vs Funcionalización C-H.
En el caso especifico de los diazocompuestos se habla generalmente de funcionalización C-H ya que es el complejo metal-carbeno generado que funcionaliza enlaces C-H de otros sustratos presentes en el medio de reacción. Aunque diferentes desde el punto de vista mecanístico (que, a su vez, repercute en la elección de los sistemas catalíticos y de los substratos de partida) los productos resultantes de estas trasformaciones son, en ambos casos, productos de inserción de grupos funcionales en enlaces C-H.
Por lo que concierne los carbenoides metálicos generados a partir de aril o alquenil α-diazocompuestos, fue en 1997 cuando se describió por primera vez la inserción C-H enantioselectiva empleando de un catalizador asimétrico de rodio (Esquema I.28).53 Es posible de esta manera obtener productos de inserción del vinil carbenoide de rodio (por la posición carbénica) en enlaces C-H de sistemas alquílicos.
Esquema I.28. Inserción C-H enantioselectiva de aril y alquenil α-diazocompuestos.
Los N-alquil pirroles reaccionan con los diazoalquenos en presencia de catalizadores de rodio originando, dependiendo de factores estéricos, productos de sustitución electrófila aromática en la posición 2 o 3 del pirrol. En este proceso, los
catalizadores de cobre resultan menos eficaces que los de rodio en términos de rendimiento (Esquema I.29).54
Esquema I.29. Sustitución electrófila aromática de dietil diazopentendioato con pirroles en presencia de complejos de rodio.
En este tipo de reacciones, los indoles muestran una reactividad más versátil. Así, en ausencia de grupo protector en el nitrógeno y con la posición 2 libre, en presencia de catalizadores de rodio y en medio acuoso, se observa la formación de mezcla productos de N-alquilación y de sustitución electrófila en 2 (relación de 1 a 1,4; rendimiento: 51% R-3 = Me), con la funcionalización selectiva del carbono carbénico.55 Cuando el nitrógeno del indol está protegido con un metilo, es posible observar productos de sustitución electrófila por la posición viníloga del diazocompuesto.56 Es posible dirigir la reactividad a la posición carbénica o viníloga
54
Véase ref. 42 (a), pág. 34.
55 J. M. Antos, M. B. Francis J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10256. 56 Y. Lian, H. M. L. Davies Org. Lett. 2010, 12, 924.
con la simple introducción de un metilo en la posición 2 para obtener isómeros en la posición 3 (Esquema I.30). El empleo de complejos quirales de rodio conduce a los isómeros vinílogos con elevadas enantioselectividades.57
Esquema I.30. Regioselectividad en las reacciones de alquenil diazocompuestos con indoles
Un interesante ejemplo desarrollado en el grupo del profesor Davies implica la participación tanto de la posición carbénica como de la viníloga de diazoalquenos y conlleva la activación de posiciones alílicas. Los autores han denominado a este proceso combinación activación C-H/reagrupamiento de Cope.58 En un estudio publicado en 2004, se describe una interesante combinación de activación C-H en tándem con el reagrupamiento de Cope, seguida por una retro-Cope que conduce a la
57
Y. Lian, H. M. L. Davies Org. Lett. 2012, 14, 1934. 58
(a) H. M. L. Davies, D. G. Stafford, T. Hansen Org. Lett. 1999, 1, 233; (b) H. M. L. Davies, D. G. Satfford, T. Hansen, M. R. Churchill, K. M. Keil Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2035. (c) H. M. L. Davies, Jin, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5472; (d) H. M. L. Davies, R. E. J. Beckwith J.
formación diastereo y enantioselectiva de 1,2-dihidronaftalenos funcionalizados. Aunque sea posible explicar la formación de los productos finales por una simple funcionalización C-H, los elevados excesos enantioméricos inducen a pensar en un proceso concertado como el que se muestra en el Esquema I.31, donde la formación y rotura de enlaces está fuertemente vinculada a geometrías definidas.59 Cabe destacar que es posible llevar a cabo selectivamente la activación C-H respecto a la ciclopropanación del doble enlace de los dihidronaftalenos gracias al control de unos parámetros recientemente definidos en la literatura.60
Esquema I.31. Funcionalización enantioselectiva de dihidronaftalenos por reacción de tándem funcionalización C-H/Cope y posterior retro-Cope.
59 Véase ref. 25 pág. 24.
Este proceso ha sido utilizado con éxito en la preparación de índoles funcionalizados en la posición 4 a partir de 4-acetoxi-6,7-dihidriindoles (Esquema
I.32).61
Esquema I.32. Formación enantioselectiva de indoles sustituidos en la posición a partir de 4-acetoxi-6,7-dihidroindoles.
La reacción de funcionalización C-H en tándem con el reagrupamiento de Cope ha sido aplicada como etapa central por su eficacia en el control estereoquímico en la síntesis total de algunos productos naturales como la (-)- Colombiasina A, la (-)-Elisapterosina B62 o el (+)-Erogorgiaeno.63,64
61
H. M. L. Davies, J. R. Manning J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1060. 62
H. M. L. Davies, X. Dai, M. S. Long J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2485. 63
Véase ref. 24(o) pág. 23.
64 Para una interesante revisión sobre las aplicaciones sintéticas de la activación C-H / reagrupamiento de Cope véase: H. M. L. Davies, Y. Lian Acc. Chem. Res. 2012, 45, 923.