Fixed and random effects

En la EP existe fundamentalmente un déficit dopaminérgico de predominio estriatal, debido a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la SNc.9 Este déficit es inicialmente más intenso en la parte posterior del putamen, originando los signos motores cardinales de la enfermedad. No obstante, la dopamina (DA) no es el único neurotransmisor afectado por el proceso degenerativo, sino que coexiste con una pérdida de acetilcolina, serotonina y noradrenalina (Figura 1) derivada de la degeneración de otros núcleos troncoencefálicos.9, 208

Figura 1: Sistemas de neurotransmisión afectados en la EP Modificado de Lang AE y Obeso JA 1

4.1. Déficit dopaminérgico

Conforme la enfermedad avanza ocurre una depleción progresiva de DA en el putamen anterior y en el caudado209, 210 que se ha relacionado con el deterioro cognitivo en la EP.211 Diversos trabajos con técnicas de neuroimagen funcional demuestran la participación del sistema dopaminérgico en las tareas ejecutivas. Mediante tomografía por emisión de positrones (PET) de 18-Fluorodopa algunos estudios han encontrado asociación entre la reducción en la captación de este radiofármaco en el caudado con disfunción de tareas ejecutivas.212, 213 Otros déficits de la función ejecutiva en la EP como la memoria de trabajo se han relacionado con el grado de denervación dopaminérgica nigroestriatal evaluado mediante PET de 11C-raclopride.213 Por otra parte, la implicación del sistema dopaminérgico mesocortical en estos déficits no está bien definida puesto que los resultados son contradictorios. Así, en pacientes con EP sin demencia existen estudios de PET con 18-Fluorodopa que muestran reducción dopaminérgica en el sistema mesocortical,214, 215 mientras que con 11C-raclopride se mostraba preservado.216 En cualquier caso, la participación dopaminérgica en las alteraciones ejecutivas de la EP no ofrece dudas. Aspectos como la capacidad de atención, fluencia verbal o memoria de trabajo, en pacientes con EP están directamente implicados con las fluctuaciones dopaminérgicas, relacionándose con los periodos “on” y “off” medicación de modo semejante a como lo hacen las fluctuaciones motoras.217 Por otra parte, algunos aspectos de la función ejecutiva tales como la capacidad y velocidad de planificación o la memoria de trabajo espacial mejoran con el tratamiento farmacológico, mientras que otros tales como el aprendizaje asociativo condicionado empeoran.218, 219 Esta acción dual de la dopamina se ha atribuido a un efecto diferencial sobre sub-circuitos estriatales, de modo que en el estriado ventral (menos denervado) se produciría una sobrexposición a la dopamina que afectaría a un subcircuito correspondiente al córtex órbitofrontal, cíngulo anterior y circuito inferotemporal, empeorando aspectos concretos como el aprendizaje asociativo.

Es posible que en la EP la contribución a la disfunción ejecutiva de la depleción DA nigroestriatal y mesocortical varíe a lo largo del curso de la enfermedad y que pueda resultar específica para ciertas tareas ejecutivas.

Por otra parte, en los pacientes con EPD existe una mayor denervación dopaminérgica del caudado, estriado ventral y cíngulo anterior que en los pacientes con

EP sin alteraciones cognitivas,220-222 si bien este hecho puede estar relacionado con el mayor deterioro en la función ejecutiva que se observa en estos pacientes.

4.2. Déficit colinérgico

En los pacientes con EP existe una importante afectación colinérgica,223 y es incluso mayor que la existente en la enfermedad de Alzheimer.224 En los últimos años, estudios de PET con (11C)-metil-piperidil-propionato de acetilcolinesterasa han mostrado una importante pérdida de inervación colinérgica cortical en los pacientes con EP y demencia, también mayor que la existente en la EA.225 Esta pérdida de proyecciones colinérgicas puede influir tanto en el desarrollo de la demencia asociada a la EP como de las complicaciones de tipo psicótico (alucinaciones) que frecuentemente la preceden.115 Sin embargo, en pacientes con EP y normalidad cognitiva existe también una denervación colinérgica cortical, cuyo significado no es bien conocido.226, 227

El tratamiento con fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE), que aumentan la transmisión colinérgica, ha demostrado ser eficaz sobre algunos de los síntomas de la demencia asociada a la EP.228-233 Este tratamiento mejora fundamentalmente la atención y la función ejecutiva, y aumenta el metabolismo cerebral en lóbulos frontales y cíngulo bilateral en estudios PET de 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG).234, 235 También se ha descrito mejoría de las alucinaciones con estos fármacos.236

4.3. Déficit serotoninérgico

La existencia de un déficit serotoninérgico en el cerebro de los pacientes con EP se conoce desde los estudios clásicos.4, 237 Gracias a radioligandos que se unen al transportador de la serotonina se ha puesto de manifiesto la existencia de una pérdida neuronal en los núcleos del rafe y de un déficit serotoninérgico en el globo pálido, el estriado y el córtex.238, 239 La contribución de este déficit al deterioro cognitivo en la EP no está demostrada, pero sí se relaciona con la depresión. Así, la administración de un agonista de los receptores serotoninérgicos tipo 1A (5HT1A) no se asoció con cambios en la cognición, la situación motora, ni el estado de ánimo de los pacientes.240 Sin embargo, los niveles bajos de serotonina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se han asociado con depresión en la EP.241 Un estudio de PET con C11-DASB (3-amino-4-[2- [(di(metil)amino)metil]fenil]sulfanilbenzonitrilo), marcador de la actividad del

transportador de la serotonina, muestra cómo los pacientes con EP y depresión presentan una reducción en la actividad de este transportador.38

4.4. Déficit noradrenérgico

Además de en la SNc, los pacientes con EP muestran una pérdida neuronal en el locus coeruleus242 y en el núcleo dorsal del vago.243 Por otra parte, las concentraciones de noradrenalina (NA) en la EP son más bajas a nivel cortical244 y también talámico.245 La implicación de estos hallazgos en la situación cognitiva no es conocida, aunque los escasos datos disponibles parecen indicar una participación en los trastornos del ánimo y la conducta. Así, el déficit de DA y NA en el estriado ventral está asociado con la depresión y la apatía37, 246-248 y se ha relacionado este déficit con alteraciones de tipo atencional. Sin embargo, el tratamiento con un agonista noradrenérgico muestra resultados contradictorios puesto que un estudio no encuentra efecto sobre la apatía ni la depresión,249 mientras que otro muestra una mejoría de la apatía.250 También se ha implicado el déficit de noradrenalina asociado al locus coeruleus con la existencia de alteraciones en el mantenimiento de la atención.251

5. Base neuropatológica de los trastornos cognitivos en la