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El sustrato patológico de la demencia en la EP es heterogéneo.252 Como factores principales se han descrito la extensión de un proceso neurodegenerativo marcado por la presencia de cuerpos de Lewy (CL) en la amígdala y córtex cerebral,253, 254 y la degeneración del sistema colinérgico (núcleo basal de Meynert)255 con la consiguiente pérdida de inervación colinérgica cortical ya mencionada.210 Otros elementos a tener en cuenta son la patología vascular y la coexistencia de alteraciones patológicas propias de la EA. En los últimos años, gracias al descubrimiento de depósitos de -sinucleína256 y ubicuitina en los CL,257 se han desarrollado técnicas que permiten marcar estas proteínas, de forma que se ha incrementado la sensibilidad en la detección de los CL.258 Diversos trabajos demuestran la existencia de patología neuronal, en concreto depósitos de - sinucleína, en las neuritas y en los CL corticales en pacientes con EP y deterioro cognitivo.259-262 Según estos trabajos, existe una asociación entre la densidad de CL corticales y la demencia en pacientes con EP, con una correlación entre la pérdida neuronal y la densidad de CL en la amígdala y en la porción ventral del lóbulo temporal.261 Otros trabajos también demuestran la implicación de otras áreas corticales en la demencia asociada a la EP, como la circunvolución frontal, en el que según Mattila et al.262 el número de CL resulta el factor predictivo más significativo para el desarrollo de demencia.

Estos datos apoyarían la teoría desarrollada en los últimos años por los estudios de Braak,263 en los que se postula un modelo patológico único que no se basa en la pérdida neuronal, sino en la presencia de CL y neuritas de Lewy en diferentes áreas cerebrales. Según este modelo (Figura 2) la enfermedad se iniciaría en regiones bajas del tronco del encéfalo (bulbo raquídeo) con anterioridad a la manifestación de síntomas motores (estadios I y II). La afectación de mesencéfalo (estadio III) daría paso al cuadro parkinsoniano motor clásico y, posteriormente, cuando este proceso se extiende finalmente al córtex límbico (estadio IV) y neocórtex (estadios V y VI), ocurriría la fase de demencia. Sin embargo, esta teoría no permite explicar los distintos perfiles evolutivos del deterioro cognitivo, ni cómo existen pacientes cognitivamente indemnes a pesar de muchos años de evolución, o pacientes con demencia poco después del inicio del cuadro

motor. Por otro lado, se han descrito pacientes que fallecieron sin deterioro cognitivo y que en el estudio patológico presentaban estadios V y VI de Braak;264 y pacientes sin deterioro cognitivo con extensa presencia de CL en córtex y amígdala (Figura 2).261, 265, 266

Además, esta teoría no considera el papel de la patología tipo Alzheimer que, con frecuencia, coexiste en el cerebro de los pacientes con EP.262 Algunos autores han formulado la hipótesis de que la acumulación de -sinucleína quizá pueda interferir con el metabolismo de otras proteínas y su acumulación,262 dando lugar a una alta comorbilidad (placas de amiloide, ovillos neurofibrilares y CL) y propiciando así el desarrollo de la demencia.

En este sentido, en los últimos años se ha desarrollado un radiofármaco PET (N- metil-[11-C]2-(40-metil amino fenil-6-hidroxi benzotiazol, 11C-PIB) que permite la identificación in vivo de depósitos de beta-amiloide tanto en estadios avanzados como precoces de la EA.267 Existen algunos estudios que han investigado la captación cerebral de 11C-PIB en pacientes con EP y demencia, y en la demencia por CL difusos.268 Los distintos trabajos coinciden en que más del 60% de los pacientes con demencia por CL presentan captación de 11C-PIB, mientras que sólo la muestran un pequeño porcentaje (15-20%) de los pacientes con EPD.269-271 Actualmente los datos de este radiofármaco en la demencia de la EP derivan de pocos estudios, con un escaso número de pacientes en cada uno de ellos. No obstante, es un marcador que en el futuro probablemente pueda ayudar a esclarecer la relación entre la demencia en la EP y la EA, o a establecer subtipos de demencia asociada a la EP.

En el caso del DCL en la EP existen pocos estudios post mortem que permitan determinar un sustrato patológico diferencial respecto a los pacientes sin trastorno cognitivo.272 Los limitados datos actuales sugieren que la neuropatología cortical en los pacientes con EP-DCL resulta similar a la de los sujetos con DCL sin enfermedad de Parkinson, con una contribución mayoritaria de patología por cuerpos de Lewy y de histopatología tipo EA.273 Si bien en el caso de los pacientes con EP-DCL destaca una relativa escasez de patología cerebrovascular y lesiones de sustancia blanca respecto al DCL de la población general.274

Figura 2: Estadios de Braak263

I. Estadio 1: Lesiones en el N. Dorsal del vago y/o zona reticular intermedia

II. Estadio 2: N. caudal del rafe, N reticular gigantocelular, Complejo ceruleus subceruleus III. Estadio 3: Afectación mesencefálica: SNc

IV. Estadio 4: Afectación límbica

V. Estadio 5: Afectación de áreas neocorticales (áreas de asociación sensorial y prefrontal) VI. Estadio 6: Afectación neocortical extensa

6. Neuroimagen estructural en el deterioro cognitivo de la enfermedad de Parkinson: Resonancia Magnética cerebral

Además de los estudios post mortem, el estudio in vivo de los pacientes con demencia y DCL puede aportar muchos datos sobre la fisiopatología de las alteraciones cognitivas. Desde su introducción y expansión en la década de los 80, las técnicas de neuroimagen estructural, como la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) cerebral, se han consolidado como herramientas de gran valor en la investigación de las enfermedades neurodegenerativas. Los adelantos en las técnicas de adquisición y procesamiento de imágenes de RM permiten el estudio de la atrofia cerebral mediante la comparación del volumen de determinadas áreas de interés o del volumen cortical total. Entre estas técnicas,275 la morfometría basada en vóxeles (MBV),276 a partir de imágenes obtenidas mediante RM, es una de las que posibilita una mejor valoración de la pérdida de sustancia gris cerebral. A diferencia de los estudios realizados con regiones de interés (ROI), la técnica de MBV puede proporcionar una comparación cerebral global sin necesidad de definir a priori las áreas en las que se presupone la manifestación de la atrofia.

Numerosos estudios sobre la demencia en la EA demuestran que existe una importante atrofia cortical, que es máxima en el hipocampo y lóbulo temporal y que se correlaciona con la gravedad de la demencia.277, 278 Recientemente se ha demostrado que el DCL en la población general se asocia con atrofia en hipocampo y córtex entorrinal279- 281

y que la progresión del DCL a EA186 está directamente relacionada con el grado de atrofia de estas estructuras en el momento del diagnóstico del DCL.282

En la demencia asociada a la EP (EPD) la atrofia cortical es generalizada y puede ser similar o menos grave que la observada en la demencia por cuerpos de Lewy.283, 284 Mediante MBV, se ha descrito en la EPD una pérdida difusa de sustancia gris en los lóbulos frontal, temporal y parietal-occipital.283, 285-290 Aunque resulta menos grave que en la EA, y no es un hallazgo universal,283, 291-293 la atrofia del hipocampo en la EPD se ha encontrado mediante el uso de escalas visuales,293 análisis por regiones de interés,294-296 y MBV.283-287, 290, 297 Las estructuras límbicas que se atrofian en la EPD, pero no en la EP cognitivamente normal (EPCN), incluyen la corteza entorrinal,298, 299 amígdala,296, 300 y cíngulo anterior.286, 287

La estimación de la atrofia en pacientes con EP sin demencia respecto a controles es también heterogénea, con una mayoría de estudios en los que no se encuentran diferencias entre ambos grupos.301

Los estudios de volumetría de RM en pacientes con EP-DCL señalan áreas más limitadas de atrofia respecto a controles que las demostradas en los EPD, no observadas en los pacientes EPCN, y que se localizan en el córtex temporal, occipital, parietal y frontal, además de en el hipocampo y la amígdala,288, 290, 302 lo que sitúa al grupo EP-DCL en un estado intermedio entre los pacientes con demencia y los cognitivamente normales. Por el contrario, otros estudios que también incluyeron una detallada batería de estudios neuropsicológicos, no detectaron una atrofia cerebral significativa al comparar pacientes con EP-DCL respecto a EPCN.289, 292, 303

Además, el deterioro de funciones cognitivas específicas se ha asociado a estructuras anatómicas relacionadas: la atrofia prefrontal se ha correlacionado con incrementos en los tiempos de reacción y la atrofia del hipocampo con déficit de memoria verbal.304 La reducción del volumen cortical órbito-frontal también se ha correlacionado con el rendimiento en la toma de decisiones de un grupo con EP en fase temprana.305

7. Neuroimagen funcional en el deterioro cognitivo de la enfermedad de Parkinson: PET con FDG

En el estudio de la demencia, en particular en la EA, la utilización del PET-FDG como trazador se ha afianzado como una técnica de gran utilidad. En la EA se ha establecido la existencia de un patrón típico con hipometabolismo PET-FDG temprano del cíngulo posterior y precuneus, e hipometabolismo más tardío de áreas corticales de asociación temporo-parietales y látero-frontales.306, 307

La existencia de hipometabolismo PET-FDG parece constante en los pacientes con EP y demencia. En este grupo de pacientes es prominente el hipometabolismo en cuneus y precuneus.308 En la progresión hacia la demencia se asocian una mezcla de cambios subcorticales (especialmente en el tálamo) y corticales generalizados con participación de áreas de asociación visual, fronto-mesiales y del cíngulo posterior.34, 308 Se ha señalado una preservación relativa de la corteza sensorio-motora primaria, lo que constituye un rasgo común a otras demencias como la de Alzheimer.308 También existe una reducción de la actividad cortical parietal y temporal en la EA.309 Sin embargo, en la EPD se ha demostrado un mayor hipometabolismo PET-FDG en la corteza occipital y un metabolismo relativamente conservado en el lóbulo temporal medial.310 La recuperación del hipometabolismo se ha empleado como marcador de mejoría para el tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa, indicando que la mejoría clínica de los pacientes con EPD asocia una mayor captación cortical de FDG.235

En el caso del DCL en la EP existen tres estudios que evalúan el metabolismo cerebral de PET-FDG. Huang et al.311 estudiaron 18 pacientes sin deterioro cognitivo y 33 pacientes con EP-DCL, subclasificados en monodominio (pacientes con EP y afectación exclusiva en un dominio cognitivo) y multidominio (pacientes con EP y afectación de más de un dominio cognitivo), describiendo la existencia de áreas de hipometabolismo PET-FDG prefrontal y parietal en los pacientes con DCL y EP. En los pacientes con EP-DCL monodominio el hipometabolismo PET-FDG fue intermedio entre los pacientes con EP sin deterioro cognitivo y los EP-DCL multidominio. En otro trabajo sobre el DCL en la EP se comparó un grupo de 13 pacientes con EP y DCL con otro formado por 27 sin deterioro cognitivo y 13 controles.312 Este segundo estudio mostró la existencia de hipometabolismo PET-FDG en regiones posteriores (unión temporo-parieto-

occipital) en los pacientes con EP-DCL respecto a los sujetos control. En la comparación de los pacientes con EP-DCL frente a los pacientes con EP sin deterioro cognitivo se observaron mínimas áreas de hipometabolismo en el lóbulo parietal. Por último, un reciente estudio de nuestro grupo demostró que los pacientes con EP-DCL exhibían un hipometabolismo de PET-FDG en numerosas áreas cerebrales comparado con controles, y en las regiones frontales y parietales comparado con los pacientes EPCN. Por otro lado, en el caso de la demencia de la EP, ésta se caracterizaba por un hipometabolismo PET- FDG cerebral aún más extenso que en la EP-DCL con predominio de las regiones cerebrales posteriores. Además, éste se correlacionaba con peores resultados en las funciones visuoespacial, ejecutiva y mnésica.313

En los estudios de nuestro grupo, efectuados con PET-FDG y RM sobre una misma muestra de sujetos, se ha observado que la extensión del hipometabolismo cortical es mayor que la de la atrofia, tanto en los pacientes con EP-DCL como en los dementes (Figura 3 y Figura 4). Más aún, parece que las regiones de atrofia en algunas localizaciones podrían estar rodeas de un área de hipometabolismo PET-FDG.

Figura 3: Atrofia en EPD. Localización de las diferencias en volumen de sustancia gris en pacientes EPD versus controles. Significación p<0.05 corregida mediante FDR clúster mínimo>20 vóxeles. Tesis Doctoral del Dr. P. Clavero, 2010.

Figura 4: Hipometabolismo en EPD. Localización de las áreas de hipometabolismo en pacientes EPD versus Controles. Significación p<0.05 corregida mediante FDR clúster mínimo>20 vóxeles.(García-García et al. 2012)313

Esta observación plantea un dilema cardinal: si a lo largo del tiempo el hipometabolismo PET-FDG y la atrofia de RM corticales reflejan un mismo proceso gradual, que implica regiones cerebrales específicas en distintos tiempos, o bien se trata de dos procesos independientes que afectan a regiones distintas al mismo tiempo. Este aspecto tiene implicaciones clave para la comprensión de los cambios cerebrales subyacentes a los déficits cognitivos en la EP, así como para el desarrollo de intervenciones terapéuticas.

Aunque la atrofia de RM y el hipometabolismo del PET-FDG no comparten las mismas unidades y valores normativos, y por tanto no parece fácil realizar una comparación entre estas dos alteraciones, Chételat et al. recientemente ha desarrollado con éxito un método diseñado para resolver este obstáculo en la EA.314 Se trata de generar un mapa-Z de RM y un mapa-Z de PET para cada paciente, en relación con los datos normativos obtenidos a partir de una muestra de sujetos control. Dado que los dos conjuntos de datos se pueden expresar en la misma unidad y clasificarse de acuerdo a la misma escala, este método permite una comparación cuantitativa de la atrofia de RM y el

hipometabolismo del PET-FDG para los diferentes grupos clínicos, para los distintos individuos, o entre regiones del cerebro. El resultado son mapas donde se encuentran las distintas regiones en las que contrasta el hipometabolismo sobre la atrofia, o viceversa.

Hasta la fecha, no se ha realizado en pacientes con EP la comparación directa entre el grado de atrofia de RM y de hipometabolismo PET-FDG que permita conocer la distribución cerebral de estas dos alteraciones para poder dar respuesta a la incógnita previa.