Strengths and limitations

3.1. Enfermedad de Parkinson con demencia

La demencia se define como un deterioro en la capacidad intelectual lo suficientemente grave como para interferir significativamente en la capacidad del individuo para mantener sus ocupaciones y actividades sociales habituales. Existen diversas definiciones operativas y criterios para el diagnóstico de demencia, entre los que los más usados resultan aquéllos incluidos en códigos internacionales de enfermedades: DSM-IV152 y CIE.153 La mayor parte de los trabajos publicados sobre demencia en la EP han utilizado estos criterios. Sin embargo, desde 2007 se dispone de unos criterios específicos para el diagnóstico de la demencia en la EP desarrollados por un comité ad hoc de la Movement Disorders Society (MDS).154

En la demencia de la EP (EPD) existe un deterioro global de los distintos dominios cognitivos. Además de los déficits cognitivos, en los pacientes con EPD existen alteraciones conductuales y psiquiátricas (Tabla 1).

Tabla 1: Manifestaciones clínicas de la demencia en la EP 154 Manifestaciones cognitivas

 Atención: deterioro importante, las fluctuaciones son características

 Función ejecutiva: deterioro importante, en tareas que requieren iniciación, planificación y abstracción

 Memoria: deterioro moderado, por déficit de evocación con almacenamiento relativamente conservado

 Función visuoespacial: deterioro destacado

 Lenguaje: deterioro leve, específico para la fluencia verbal

Manifestaciones conductuales

 Apatía: pérdida de motivación e interés

 Cambios en la personalidad: afectación por depresión y ansiedad  Alucinaciones: fundamentalmente visuales

 Delirios: habitualmente paranoides (celotipia, perjuicio)  Somnolencia diurna

La demencia en la EP se asocia con un declive gradual en al menos dos dominios cognitivos (atención, memoria, lenguaje, función ejecutiva y visuoespacial), originando un deterioro cognitivo respecto a la situación premórbida.154, 155

En los estadios iniciales de la demencia los déficits más marcados afectan a las funciones ejecutivas y visuoespaciales,156 no obstante hay que considerar que buena parte de los test que valoran las habilidades visuoespaciales también exigen una atención sostenida y un procesamiento ejecutivo.157-159 El deterioro de la atención es precoz y notable a lo largo del curso de la demencia, con las fluctuaciones en la capacidad de mantener la atención que son habituales en la EP.

Las alteraciones del lenguaje suelen ser sutiles y no aparecen hasta estadios avanzados: su manifestación más precoz es la fluencia verbal reducida.160-162

Los trastornos de memoria son poco prominentes al inicio de la demencia.163, 164 Es característica la afectación del recuerdo libre que mejora con el uso de pistas, mientras que el reconocimiento no suele estar afectado,165, 166 si bien algunos estudios hallan datos discrepantes.167-170 La enfermedad de Parkinson supone entre el 3 y el 4% de las demencias en la población general.171 Varios estudios demuestran que los pacientes con EP conllevan un riesgo de demencia entre seis y ocho veces mayor que la población general de edad similar.172, 173 Los primeros estudios realizados en poblaciones amplias de pacientes describen una prevalencia de demencia en la EP del 40%.174 Un meta-análisis posterior que incluyó 13 estudios con criterios de demencia más estrictos encuentra una prevalencia del 31%.171 Sin embargo, en estudios prospectivos la incidencia de demencia es más elevada, poniendo en evidencia la importancia para su desarrollo de la edad y de la duración de la enfermedad. Así, en un estudio tras 4 años de seguimiento en pacientes mayores de 65 años y una duración de 10-11 años de media, el 35.3% había desarrollado demencia con un rango de duración de la enfermedad tras el seguimiento similar en los pacientes tanto dementes como no dementes (10.1 ± 5.6 años y 11.5 ± 6.7, respectivamente).100 Estudios con un mayor seguimiento (8-12 años) en pacientes con edades avanzadas (64-75 años) y varios años de evolución de la enfermedad en el momento de inicio del estudio muestran que el porcentaje de pacientes que desarrolla demencia durante el seguimiento es muy alto (60-78.2%),58, 175 con una incidencia de demencia a los 10 años de seguimiento del 42.6 por 1000 personas-año.52 En línea con estos datos, el estudio de Sidney demuestra que en pacientes con EP y edad basal de 62 años, tras 20 años de evolución, el 83% de los supervivientes padece demencia.21

3.2. Enfermedad de Parkinson con deterioro cognitivo leve

Además de los pacientes con EPD, existe un grupo de pacientes que presentan alteraciones cognitivas de menor intensidad, con rendimientos por debajo de lo normal en uno o en varios de los dominios cognitivos.170, 176 Sin embargo, no manifiestan repercusión significativa sobre su autonomía ni sobre su función cognitiva global, por lo que no cumplen los criterios de demencia. A este estado cognitivo se le ha denominado deterioro cognitivo leve (DCL) y se considera una etapa de transición entre la normalidad cognitiva y la demencia. La progresión del déficit cognitivo en el curso de la enfermedad no es uniforme:177 de los pacientes con EP que presentan alguna alteración cognitiva en el momento del diagnóstico (en torno al 36%)178 existe un subgrupo de pacientes que años después mantienen las mismas alteraciones sin mayor repercusión, mientras que por el contrario se observa otro subgrupo que evoluciona hacia un deterioro más global que termina en la demencia.67, 179

Un aspecto a tener en cuenta es que la denominación de deterioro cognitivo leve es un concepto desarrollado originariamente en el campo de la enfermedad de Alzheimer (EA),180, 181 que se ha aplicado con posterioridad a otras enfermedades que también asocian demencia, como es la EP. En la población general se estima que el DCL es un pródromo de la demencia, fundamentalmente de la EA, con un índice de progresión de DCL a EA del 5-10% por año.182 Del mismo modo, cabría postular este escenario como el más probable en la EP. En este sentido un estudio de seguimiento durante 4 años demuestra que los pacientes con EP y DCL (EP-DCL) presentan un riesgo de desarrollo de demencia mayor que los pacientes con EP cognitivamente normales.183 Además, la duración de la EP y la puntuación en el test Mini-Mental de los pacientes con EP-DCL ocupa una posición intermedia entre aquéllas de los pacientes con EP dementes y aquéllas de los EP cognitivamente normales, apoyando la idea de que el DCL en la EP es una fase de transición entre la situación cognitiva normal y la demencia.170

Se han propuesto distintos criterios para el diagnóstico de DCL en la población general y en la EP, distinguiendo entre DCL uni-dominio y multi-dominio, según estén afectados uno o más dominios cognitivos; o bien, entre DCL amnésico y no amnésico, según la memoria esté o no afectada.170, 179, 184-188 Sin embargo los criterios más aceptados en la actualidad son los recientemente consensuados por el grupo de estudio ad hoc de la

MDS (Movement Disorders Society Task Force).189 Esta guía de recomendación para el diagnóstico del DCL resulta más sensible para la EP porque, a diferencia de los criterios previos, no sólo pondera la memoria como un dominio cognitivo precozmente afectado en la progresión hacia la demencia. Por otro lado, el criterio que se emplea es objetivo y meramente estadístico: se clasifica como paciente con DCL a aquéllos que obtienen puntuaciones entre 1 y 2 desvíos estándar inferiores a las puntuaciones normales en al menos 2 de los 10 test empleados (2 test por cada uno de los 5 dominios cognitivos). Por tanto, la aplicación de estos criterios para el DCL específico de la EP es la más adecuada.

En los pacientes no dementes con EP la prevalencia del DCL es del 26.7%, si bien existe una gran heterogeneidad tanto en el número como en los tipos de dominios cognitivos afectados,190, 191 entre los que predominaban los DCL unidominio, y los no amnésicos sobre los amnésicos.192 Un reciente estudio en 128 pacientes con EP-DCL muestra una mayor frecuencia del deterioro cognitivo no amnésico unidominio (47.7% de los pacientes), predominando en este caso el dominio visuoespacial.193

Aunque es más frecuente tras años de evolución de la enfermedad, el DCL puede aparecer incluso en el momento del diagnóstico de la EP.157, 178, 194 Es bien conocida la existencia de alteraciones cognitivas precoces en el curso de la EP o incluso en el mismo momento del diagnóstico si se realizan los estudios neuropsicológicos adecuados.157, 178, 194, 195

Estas alteraciones afectan fundamentalmente al dominio ejecutivo. La función ejecutiva comprende una multitud de procesos superiores relacionados con el control de la conducta,196 tales como la planificación estratégica, la resolución de problemas, la regulación del comportamiento, el mantenimiento y la alternancia de la atención; lo que implica la capacidad de iniciar, ejecutar, inhibir o monitorizar una secuencia de acciones. Se trata de funciones complejas que no tienen una localización topográfica única, si bien involucran mayoritariamente al lóbulo frontal y a los circuitos fronto-basales. Estos circuitos están modulados por la dopamina y su disfunción es frecuente en la EP. Así, los pacientes con EP presentan dificultades en la resolución de problemas, en la planificación de tareas,165, 197 en la alternancia de la atención,197, 198 en la supresión de respuestas habituales,160, 165, 199, 200 y en la realización de tareas simultáneas que demandan atención.201, 202 Existe también un deterioro en el aprendizaje implícito, tanto en tareas cognitivas como motoras.203-205 Algunos trabajos apuntan la existencia de alteraciones visuoespaciales también de forma precoz.156, 206 Estas alteraciones cognitivas en las fases iniciales de la enfermedad, por lo general, no tienen una repercusión sobre las actividades

diarias207 y pasan fácilmente inadvertidas para el paciente y su entorno sin que exista un DCL.12

La importancia del DCL como pródromo de la demencia en la EP impele a desarrollar estudios detallados que tipifiquen los déficits cognitivos de estos pacientes, y delimiten qué alteraciones anatómicas, funcionales o bioquímicas de las actualmente englobadas bajo el término de DCL, son de mayor riesgo para el desarrollo de la demencia. Esto último puede ser de gran utilidad en el futuro, no solo desde el punto de vista clínico y pronóstico, sino en el desarrollo de ensayos con fármacos u otras medidas neuroprotectoras que puedan modificar la progresión de la enfermedad y que necesitan tener como población diana a un grupo de pacientes sin demencia pero con riesgo elevado de desarrollarla.

4. Bases bioquímicas en los trastornos cognitivos de la