TEXT CLASSIFICATION WITH DIAGNOSTIC DIGRAMS
4.4 Establishing a Baseline
2.1. Anamnesis y exploración física
Gestante de 30 años con diagnóstico clínico de neurofibromatosis tipo 1, portadora de la mutación c.6579+1G>A en el gen NF-1, que fue remitida a la consulta de genética para la rea- lización de un diagnóstico prenatal.
Antecedentes personales: mujer secundigesta con un aborto previo espontáneo. Esclerosis múl- tiple y Neurofibromatosis tipo 1. Intervenida quirúrgicamente de un neurofibroma difuso en la región supraclavicular derecha. No reacciones alérgicas medicamentosas.
Antecedentes familiares: sin interés. La enfermedad de la paciente fue un caso esporádico, pues los estudios moleculares demostraron que ninguno de sus progenitores portaba la mutación. Exploración física: clínicamente presentaba manchas café con leche, nódulos de Lisch, efélides axilares y varios neurofibromas en tronco y extremidades.
2.2. A la vista de la historia clínica ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?
Teniendo en cuenta los antecedentes familiares, se buscó directamente la mutación c.6579+1G>A del gen NF-1 responsable de la Neurofibromatosis tipo 1 en la gestante, para saber si el feto era o no afecto.
Puesto que la NF-1 es una enfermedad autosómica dominante, la probabilidad de que el feto fuese afecto era del 50%. A pesar del tipo de herencia, existe un índice de mutaciones espon- táneas muy alto, pues en aproximadamente el 50% de los casos de personas con esta patolo- gía, no hay antecedentes familiares de la enfermedad.
2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?
Se realizó la ecografía del primer trimestre a las 12+3 semanas de gestación, observándose biometrías que correspondían con la amenorrea y marcadores de cromosomopatías negativos: translucencia nucal de 1.9 mm, ductus venoso con flujo anterógrado durante la contracción auricular y hueso nasal presente.
Dada la historia familiar, se procedió a la toma de biopsia corial a la 13+3 semana de gesta- ción. Sobre la muestra obtenida se realizó un estudio genético molecular del gen NF-1, una hibridación fluorescente in situ (FISH directo) de los cromosomas 13, 18, 21, X e Y (con sondas 13q14 LSI 13 SpectrumGreen, 18p11.1-q11.1 CEP18 alpha satellite SpectrumAqua, 21q22.13- q22.2 LSI 21 SpectrumOrange, Xp11.1-q11.1 CEPX alpha satellite SpectrumGreen e Yp11.1- q11.1 CEPY(DYZ3) alpha satellite SpectrumOrange), y un estudio citogenético (cariotipo convencional).
2.4. Informe del laboratorio
Los estudios realizados en el laboratorio de genética proporcionaron los siguientes resultados: Estudio molecular en vellosidad corial: el análisis de dos muestras de ADN purificado por la téc- nica MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), con 3 “salsas” (MLPA 122, 81 y 82) específicas para el estudio del gen NF-1, y las secuencias de la región cromosómica 17q11.2 en la que se encuentra localizado dicho gen, confirmaron la presencia de la mutación materna (c.6579+1G>A) en el ADN fetal, con una probabilidad superior al 95%. El análisis de los haplotipos permitió identificar el haplotipo que segrega con la enfermedad, y demostró la ausencia de recombinación entre los marcadores intragénicos proximales y distales. No se encontró ningún otro cambio patogénico en la secuencia de cDNA.
Estudio FISH directo en vellosidad corial: la hibridación con las sondas 13,18 y 21 resultó nor- mal en todos los núcleos estudiados, observándose dos señales para cada uno de los cromoso- mas en todos ellos. Sin embargo, la hibridación con las sondas X e Y detectó la presencia de dos señales de cromosoma X y una señal de cromosoma Y en todos los núcleos observados, resultado compatible con Síndrome de Klinefelter (Figura 1).
Figura 1. Estudio FISH directo en vellosidad corial. Dos señales de cromosoma X y una de cromosoma Y. Síndrome de Klinefelter. (en color en pág. 388)
Cariotipo bandas G en vellosidad corial: el análisis de 20 células en metafase con tinción de bandas G, permitió observar en todas ellas la presencia de dos cromosomas X y un cromosoma Y. Cariotipo 47XXY (Figura 2).
2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?
Feto con coexistencia de NF-1 debido a la mutación materna y Síndrome de Klinefelter.
2.6. Evolución
La paciente acudió a consulta de consejo genético, donde fue informada de la afectación gené- tica del feto en la semana 16 de gestación. Previa evaluación de las implicaciones de ambos diagnósticos, la paciente decidió continuar con el embarazo.
Los controles ecográficos durante el segundo y tercer trimestre cursaron sin hallazgos, con controles tensionales, bioquímicos y serológicos normales. Test O´Sullivan normal y exudado positivo para Streptoccoccus del Grupo B.
A las 39 semanas de gestación, la paciente acudió al servicio de urgencias por trabajo de parto e ingresó en paritorio con profilaxis antibiótica. Nació un varón de 3280 g mediante parto eutócico sin incidencias.
3. DISCUSIÓN: REVISIÓN ACTUAL DEL TEMA
La neurofibromatosis tipo 1 (OMIM #162200) o enfermedad de von Recklinghausen es una enfermedad genética, progresiva y multisistémica causada por una anomalía en el gen NF-1, un gen supresor de tumores grande (350 kb y 60 exones) que codifica una proteína citoplás- mica denominada neurofibromina. Este gen se halla en el brazo largo del cromosoma 17 (17q11.2), y hasta la fecha se han descrito más de 500 mutaciones, siendo el 95% de ellas iden- tificables mediante la combinación de diversas técnicas moleculares.
La NF-1 representa una de las enfermedades genéticas más comunes, con una prevalencia de 1 de cada 3000 individuos y una herencia autosómica dominante. Afecta predominantemente a la piel y al sistema nervioso, con una penetrancia casi completa a los 5 años de edad y una expresividad extremadamente variable que hace que las manifestaciones clínicas varíen mucho de un caso a otro, e incluso entre dos miembros de la misma familia. Entre las complicaciones específicas de la NF-1 se encuentra la aparición de tumores en el nervio auditivo y del equili- brio (neurinomas acústicos), tumores en el sistema nervioso y tumores cerebrales.
El diagnóstico de esta enfermedad se basa en la valoración clínica y precisa de dos o más de los siguientes criterios:
1. Seis o más manchas “café con leche”, iguales o mayores de 5 mm en pacientes prepúbe- res y de 15 mm de diámetro en pacientes postpúberes.
2. Dos o más neurofibromas de cualquier tipo, o uno plexiforme. 3. Presencia de pecas en la región axial o inguinal.
4. Glioma del nervio óptico.
5. Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris).
6. Lesión ósea definida como displasia del esfenoides o adelgazamiento de la cortical de los huesos largos con o sin pseudoartrosis.
7. Un familiar de primer grado afecto (padre, hermano o hijo) de acuerdo con los criterios previos.
Respecto al diagnóstico prenatal, el estudio de ADN fetal (vellosidad corial o amniocentesis), sólo está indicado cuando la mutación familiar es conocida. Es importante destacar que aunque el resultado sea positivo, no es posible predecir el grado de afectación del feto, pues la NF-1, se caracteriza por una expresividad intrafamiliar e interfamiliar muy variable. Esta amplia variación de la expresión clínica, sumada a los riesgos de padecer tumores y a la evolución completamente impredecible de la enfermedad, impone una monitorización regular de los pacientes con NF-1. En el caso descrito, además de la mutación familiar para NF-1, se encontró de manera casual un cariotipo 47XXY, diagnóstico de Síndrome de Klinefelter (SK).
El SK es el trastorno más común de los cromosomas sexuales, habitualmente debido a la pre- sencia de un cromosoma X adicional, resultado de la no disyunción del cromosoma X en la pri- mera o segunda división meiótica. El 80% de los casos presentan un cariotipo 47XXY, aunque también se han descrito otras variantes mucho menos frecuentes, como mosaicismos 47XXY/46XY y 47XXY/46XX entre otros. Para establecer un diagnóstico definitivo, es impres- cindible la realización de un análisis citogenético.
Aunque cada vez es más frecuente el diagnóstico de SK de forma prenatal, en muchas ocasio- nes puede no ser así. En las personas afectas que no son diagnosticados antes del nacimiento, puede ser de gran ayuda para el clínico el hecho de que los varones 47XXY pueden presentar toda una variedad de signos clínicos sutiles que varían con la edad:
· Durante la infancia, puede hacerse un estudio cromosómico como consecuencia de hipos- padias, pene pequeño, criptoorquidismo o retraso del desarrollo.
· En la edad escolar, los niños pueden sufrir retraso en el desarrollo del lenguaje, dificulta- des para el aprendizaje o problemas de comportamiento.
· En niños de más edad o en los adolescentes, se puede llegar al diagnóstico mediante un examen endocrino en casos de desarrollo puberal retrasado o incompleto con caracterís- ticas corporales eunucoides, ginecomastia y testículos pequeños.
· En los adultos se suele llegar al diagnóstico a partir de la evidencia de problemas de fer- tilidad o de malignidad en las mamas (17%). Por lo general, se trata de individuos altos y delgados, con piernas relativamente largas.
El SK se caracteriza por un hipogonadismo hipergonadotrópico postpuberal que cursa con nive- les disminuidos de testosterona y aumentados de LH. Aunque la función sexual suele ser apa- rentemente normal, casi la totalidad de los pacientes presenta infertilidad por azoospermia. A pesar de esto, se han descrito casos de espermatogénesis incompleta y de paternidad en pacientes con mosaicismos.
La probabilidad de que una mujer portadora de NF-1 tenga un hijo afecto es del 50%, mien- tras que la probabilidad de que esa misma mujer tenga un hijo afecto de NF-1 que además pre- sente síndrome de Klinefelter, es de 1 entre 3200.
El caso presentado ilustra el papel del facultativo del laboratorio clínico como factor decisorio en la indicación de técnicas de diagnóstico prenatal. Aunque en este caso únicamente se soli- citaba la aplicación de técnicas moleculares para la identificación de la mutación materna, los facultativos del laboratorio decidieron realizar además pruebas citogenéticas (cariotipo y FISH) de forma paralela al estudio molecular, buscando las alteraciones cromosómicas más frecuen- tes con riesgo de aparición independiente de la patología buscada. De esta forma, se consiguió un diagnóstico genético completo de las patologías fetales.
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