TEXT CLASSIFICATION WITH DIAGNOSTIC DIGRAMS
4.2 Selection of Test Problems
En la cuantificación de las inmunoglobulinas séricas se observa un déficit de IgG, IgA e IgM: IgG 1,02 g/L (6,9-18,6), IgA <0,07 g/L (0,85-4), IgM 0,21 g/L (0,46-2,3) que confirma la sospe- cha de una IDF humoral. La actividad funcional del complemento es normal. La cuantificación de poblaciones linfocitarias en sangre periférica muestra la ausencia casi completa de células B (0,2%; 10±5) (Figura 2), con células T (83%; 75±7) y NK (11%; 15±5) en cifras normales. La agammaglobulinemia y la linfopenia B hacen sospechar una agammaglobulinemia ligada al X (XLA) por lo que se analiza la expresión de la proteína BTK mediante western blot (Figura 1) y citometría de flujo (Figura 2). Con ambas técnicas se observa una ausencia de dicha proteína. La detección de la mutación en el gen BTK se realiza en el Instituto Karolinska (Suecia), donde se determina un cambio de base en el intrón 8. Se detecta asimismo que la madre es portado- ra de dicha mutación. Esta mutación se asocia a XLA y ha sido encontrada en otros pacientes.
Figura 1. Análisis mediante western blot de la expresión de la proteína BTK (77 kDa) y β-actina (42 kDa) en lisados
Figura 2. Análisis mediante citometría de flujo de la expresión de la proteína BTK. a) Cuantificación de la población de células B CD19+ tras seleccionar la población de linfocitos. b) Debido a la ausencia de células B en el paciente la determinación de la expresión de la proteína BTK se realizó en la población de monocitos CD14+. (en color en pág. 387)
2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?
Con los datos anteriormente expuestos se confirma la sospecha diagnóstica de agammaglobu- linemia ligada al cromosoma X.
2.6. Evolución
Tras el diagnóstico se inicia el tratamiento sustitutivo con gammaglobulina intravenosa (Flebogamma®) y gimnasia respiratoria para drenar bien las secreciones. Desde entonces el paciente se mantiene totalmente asintomático y con niveles de IgG dentro de la normalidad, mientras que los valores de IgA e IgM siguen siendo bajos.
3. DISCUSIÓN: REVISIÓN ACTUAL DEL TEMA
Las manifestaciones clínicas principales de la XLA son las infecciones recurrentes. Un 60% de los pacientes presentan infecciones que ponen en riesgo su vida, tales como meningitis, sepsis, neumonía, etc. Por lo tanto, es fundamental establecer un diagnóstico lo antes posible para ins- taurar el tratamiento y evitar así complicaciones como sinusitis crónica, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad inflamatoria intestinal e infecciones enterovirales, además de proporcionar consejo genético a la familia. Para ello, es necesario confirmar la ausencia de la tirosina quina- sa de Bruton por técnicas como el Western-blot o la citometría de flujo en monocitos, con lo que el laboratorio de inmunología desempeña un papel clave en el diagnóstico.
En lo que respecta a los hallazgos de laboratorio, los pacientes presentan deficiencia de la inmu- nidad humoral, con valores de IgG <2 g/L y de IgA e IgM <0.2 g/L en suero, con un porcentaje de células B maduras en sangre periférica menor del 1% y ausencia de producción de anticuer- pos debido al bloqueo en el desarrollo de células B. Además, en un 25% de los pacientes se observa neutropenia atribuida al efecto tóxico de las bacterias que causan las infecciones. La BTK es una tirosina quinasa citoplasmática que pertenece a la familia de las tirosinas qui- nasas Tec y que se expresa en todas las células hematopoyéticas excepto linfocitos T, células NK y células plasmáticas. A pesar de que mutaciones en la BTK parecen únicamente tener rele- vancia en las células B, en los últimos años se han estudiado los efectos que pudiera tener en otras líneas celulares en las que también se expresa la proteína. De esta manera, se ha visto que en los macrófagos, la BTK está implicada en la vía de transducción de señal que induce la síntesis de la óxido nítrico sintasa, por lo que, en pacientes con mutaciones en la BTK, hay una menor producción de óxido nítrico y consecuentemente, se ve disminuída la capacidad bacte- ricida de los macrófagos. En los mastocitos con mutaciones en la BTK, por su parte, hay una menor liberación de histamina y una menor producción de citoquinas, lo que indica que la BTK está implicada en las vías de transducción de señales que inducen la desgranulación y la pro- ducción de citoquinas; sin embargo, la síntesis de mediadores lipídicos como el leucotrieno no parece estar afectada. Por su parte, los estudios en células dendríticas y neutrófilos, han con- cluido que mutaciones en la BTK no afectan a sus funciones.
Hay descritas en torno a 300 mutaciones distintas; el 40% de ellas son mutaciones sin senti- do que afectan principalmente al dominio catalítico de la proteína, 17% codones de parada prematuros, 20% y 7% deleciones e inserciones respectivamente de 1-5 pares de bases y un 16% de defectos en el splicing.
El tratamiento que se emplea en estos pacientes es la administración de gammaglobulina intravenosa a dosis de 400-600 mg/kg cada cuatro semanas (también se puede administrar por vía subcutánea semanalmente). En pacientes que presentan infecciones crónicas se requieren dosis mayores (800 mg/kg cada cuatro semanas). A pesar de que el tratamiento es efectivo, en torno a un 10-20% de los pacientes manifiestan infecciones como otitis y sinusitis. Por ello la gammaglobulina se administra junto a profilaxis con trimetropin-sulfametoxazol.
Finalmente, el estudio de las inmunodeficiencias primarias ha ayudado a identificar, monitorizar y prevenir efectos adversos causados por el tratamiento con anticuerpos monoclonales que bloquean la respuesta inmune. Así, las infecciones que pueden aparecer en tratamientos con anticuerpos anti-CD20 que eliminan las células B, son similares a los de los enfermos con agammaglobuline- mia (infecciones bacterianas y enterovirales). Por ello, pacientes con prolongados tratamientos que deplecionan las células B deberían recibir también tratamiento sustitutivo con gammaglobulina.
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