INSTANCE-BASED TEXT CLASSIFICATION
5.1 Text Classification by Similarity
Rosario Marín Iglesias (1); Ana Sáez-Benito Godino (1); Isabel Navarro-Vera (2);
Felicidad Rodríguez-Sánchez (3) (1)Hospital Universitario Puerta del Mar (Cádiz) (2)Centro de Análisis Genéticos (CAGT). Zaragoza. (3)Facultad de Medicina y Cirugía. Universidad de Cádiz.
1. INTRODUCCIÓN
La miotonía congénita es una enfermedad muscular hereditaria caracterizada por presentar desde el punto de vista electrofisiológico un incremento de la excitabilidad de la fibra muscular debido a potenciales de acción repetitivos sobre la membrana muscular. Se caracteriza clínicamente por miotonía, rigidez e hipertrofia muscular que confiere un aspecto hercúleo o pseudoatlético. Esta producida por mutaciones en un gen localizado en 7q32, denominado CLCN1, el cual codifica los canales de cloro de la membrana de las fibras musculares esqueléticas.
La enfermedad presenta dos patrones de herencia, la forma autosómico dominante en cuyo caso se denomina enfermedad de Thomsem (OMIM 160800) o la autosómico recesiva conoci- da como enfermedad de Becker (OMIM 255700).
La miotonía de Becker tiene una prevalencia de 1:100.00. Esta enfermedad no suele evolucionar con el tiempo y no limita la expectativa de vida. El diagnóstico es fundamentalmente clínico y en el electromiograma (EMG) se observa un incremento en la excitabilidad de las fibras musculares debidas a potenciales de acción repetitivos en la membrana muscular. El fenotipo clínico es varia- ble en cuanto a la edad de comienzo, extensión de la miotonía y debilidad muscular, estando en función de la forma en la que la enfermedad sea heredada.
2. EXPOSICIÓN DEL CASO
2.1. Anamnesis y exploración física
Se expone el caso clínico de un paciente de 30 años derivado para consejo genético precon- cepcional previo a fertilización in vitro (FIV) por diagnóstico clínico de enfermedad de Thomsem.
Entre los antecedentes personales presenta asma desde la adolescencia en tratamiento con ventolín, sinusitis y amigdalectomía.
Antecedentes familiares
En la valoración del pedigrí en tres generaciones tanto de la rama paterna como materna no se detectan casos de enfermedad neuromuscular ni otro tipo de patologías congénitas o hereditarias. Existe consanguinidad en segundo grado de sus progenitores. Los progeni- tores y sus dos hermanos, varón y mujer, estaban asintomáticos y presentaban una explo- ración neurológica dentro de la normalidad.
Anamnesis
Desde los 15 meses de edad se observaba dificultad para la deambulación, con una marcha que los familiares referían como “extraña” y atribuían a la presencia de pies planos. A los 16 años visita por primera vez al neurólogo, ya que se produce un empeoramiento del cuadro clínico presentando dificultad para subir escaleras y para levantarse de la silla. Además, refería pérdida de fuerza al coger peso; al toser o estornudar notaba que se le que- daban rígidos los músculos de la garganta, lengua y ojos. En ocasiones presentaba disartria por contractura de la lengua.
Exploración física
En la exploración clínica presentaba un importante desarrollo muscular asimétrico en ambos miembros inferiores, así como presencia de varices. Pares craneales normales, debi- lidad generalizada en los cuatro miembros, presencia de fenómeno miotónico en manos, marcha con dificultad.
2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?
· Miotonías distróficas :
- Enfermedad de Steinert o Distrofia miotónica - Distrofia miotónica tipo 2 o PROMM
· Miotonia no distróficas o canalopatías: - Miotonía congénita
- Paramiotonía congénita - Síndrome de Schwartz¬Jampel
2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?
Analítica básica: el hemograma y bioquímica general incluyendo hormonas tiroideas fueron normales salvo la presencia de una creatín kinasa (CK) de 331 U/L (<200) y aldolasa normal.
Revisión oftalmológica: normal. Los pacientes con enfermedad de Steinert pueden presentar cataratas de inicio precoz.
Resonancia magnética craneal: sin hallazgos patológicos. Descarta enfermedades de la primera motoneurona.
Electromiograma (EMG): registro de la actividad eléctrica del músculo muestra, en reposo: des- cargas miotónicas asociadas con la hiperexcitabilidad de la membrana de la fibra muscular. Estudio genético de distrofia miotónica de Steinert (número de repeticiones del triplete CTG del locus DM en el cromosoma 19): se observan dos alelos de 10 y 5 repeticiones del rango de nor- malidad.
Biopsia muscular: en ella se concluye la presencia de cambios miopáticos compatibles con mio- tonía congénita.
A la vista de la clínica, antecedentes, exploraciones complementarias y orientados hacia un diagnóstico concreto por la biopsia muscular se decide proceder al estudio molecular del gen CLCN1 asociado a miotonía congénita.
2.4. Informe del Laboratorio
Estudio molecular del gen CLCN1 asociado a miotonía congénita:
En muestra de sangre periférica del paciente (con anticoagulante EDTA) se realiza la extracción de DNA mediante lisis celular. La secuenciación bidireccional de los 23 exones del gen CLCN1 y de las uniones intrón-exón se realiza en un secuenciador automático ABI PRISM 3100 Avant y los resultados analizados utilizando el software Genmapper (Apllied Biosystem).
En el electroferograma se detecta, en el intrón 16 del gen CLCN1, el cambio c.1930+1T>G en homocigosis.
Este cambio no ha sido descrito en la literatura como mutación asociada a miotonía congéni- ta (según búsqueda bibliográfica en HGMD Human Gene Mutation Database). Sin embargo, desde el punto de vista funcional, la inserción de una base (mutación por splicing) implica un cambio de marco de lectura en el RNA mensajero y consecuentemente la traducción a una pro- teína alterada.
En el estudio familiar, subsiguiente a este hallazgo, se detectó en ambos progenitores del afec- to, el cambio c.1930+1T>G en heterocigosis, no habiendo sido heredada por ninguno de los dos hermanos sanos del paciente.
La presencia de esta variante en heterocigosis en los progenitores del afecto corrobora la herencia autosómica recesiva de la mutación. El efecto de splicing que este cambio produce en la proteína indica su implicación en la sintomatología clínica del paciente pudiendo determi- nar que se trata de una mutación patogénica, asociada a la miotonía de Becker, y descrita por primera vez en esta familia.
2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?
Como el paciente era caso único en la familia, a priori nos podíamos plantear dos opciones: o era una mutación de “novo” siendo el diagnóstico de miotonía de Thomsem o bien se trataba de un cuadro recesivo o miotonía de Becker en el que ambos progenitores eran portadores asintomáticos de la enfermedad, hecho que podría estar apoyado por la consanguinidad que presentaban.
A pesar de no haber sido descrita previamente, por los resultados obtenidos tras el estudio familiar, en el que los dos padres son portadores asintomáticos de la variante y los hermanos no la han heredado y están sanos, y por la naturaleza de la mutación detectada, se considera que el paciente presenta con una alta probabilidad una miotonía congénita tipo Becker secun- daria a la mutación cambio c.1930+1T>G en homocigosis.
2.6. Evolución
El paciente ha sido tratado con relajantes musculares mejorando levemente la clínica. La miotonía congénita tipo Becker es una enfermedad de herencia autosómico recesiva, es decir, el riesgo de recurrencia para los progenitores del caso índice es del 25%. El paciente tras- mitirá la mutación al 100% de su descendencia pero por tratarse de una enfermedad de heren- cia recesiva, y si no presenta consanguinidad con su pareja, el riesgo de la descendencia con la misma enfermedad es bajo, por lo que se procedió a la fertilización asistida.
3. DISCUSIÓN: REVISIÓN ACTUAL DEL TEMA
La miotonía congénita de Becker es una enfermedad genética que se caracteriza por una des- contracción muscular lenta asociada con una hiperexcitabilidad de las fibras musculares. Esta enfermedad muscular pertenece al grupo de las enfermedades de los canales iónicos muscula- res: canalopatías. Fue descrita por Becker en 1973. No debe confundirse con la miopatía (o dis- trofia muscular) de Becker, que es otra enfermedad.
El diagnóstico es clínico y se basa en la presencia de episodios de miotonía, es decir, dificultad para relajar los músculos tras un movimiento voluntario. Se caracteriza porque la rigidez mejora con el ejercicio (efecto de calentamiento), contracción muscular motivada por la percusión, electromiogra- fía que revela descargas miotónicas, elevación de las concentraciones de CK y por la historia familiar. La clínica es precoz y suelen aparecer síntomas desde los primeros meses de vida, siendo más evidentes en la infancia. Es frecuente la hipertrofia muscular que confiere un aspecto pseudo- atlético.
Se transmite con un patrón de herencia autosómico recesivo, es decir, los dos alelos heredados del gen deben estar mutados para que el individuo esté afecto. Esta enfermedad tiene una baja prevalencia (1:100.000 personas). Cuando se trasmite de forma de dominante se denomina enfermedad de Thomsem.
Ambas formas de la enfermedad, dominante y recesiva, están causadas por mutaciones de pér- dida de función en el gen que codifica el canal cloro (CLCN1). El gen CLCN1 se localiza en 7q35 y está implicado en la repolarización de las células musculares, interviniendo en la contracción y relajación muscular. Sus mutaciones dan lugar a una inactivación del canal de cloro, que está constituido por dos subunidades asociadas. Parece que las mutaciones recesivas (miotonía de Becker) inactivan una sola de las subunidades, mientras que las mutaciones dominantes (mio- tonía de Thomsem) provocan la inactivación de las dos subunidades, incluida aquella que no conlleva la mutación. La distinción de las formas recesivas y dominantes depende principal- mente de la historia familiar.
La identificación de mutaciones en el canal del cloro es posible aunque su estudio no está dis- ponible en todos los centros. El gen CLCN1 codifica el canal del cloro y es el único gen hasta
el momento conocido asociado a la miotonía congénita. El análisis de su secuencia detecta más del 95% de las mutaciones causantes de la enfermedad. Son muy infrecuentes los casos pro- vocados por deleción/duplicación de exones o completa del gen.
Los pacientes de miopatía congénita no deben utilizar relajantes musculares despolarizantes, adre- nalina, agonistas beta-adrenérgicos, propanolol ni colchicina, pues pueden agravar la miotonía. Se han descrito más de 100 mutaciones en el gen CLCN1 asociado a miotonía de Becker. Más de 15 mutaciones se han publicado como dominantes. Unas 10 mutaciones se han asociado con los dos fenotipos, dominante y recesivo, cuya causa puede ser debida a una reducida penetrancia, dominancia incompleta, efecto fundador, ausencia de detección de la segunda mutación y dife- rencias en la expresión alélica. Dentro de una misma familia la expresividad puede ser variable. A diferencia de la distrofia miotónica no se ha descrito fenómeno de anticipación.
No existe un tratamiento curativo específico de la enfermedad. La rigidez puede responder a fármacos como la procainamida, quinidina o fenitoina. Se han descrito efectos beneficiosos con la carbamazepina, dantroleno o acetazolamida.
En relación con el consejo genético, la enfermedad de Becker es de herencia autosómico rece- siva. Los heterocigotos suelen ser asintomáticos (portadores sanos). Cuando en una familia se produce un caso aislado, como sucedía en el caso expuesto, el establecimiento del modo de herencia no es posible a menos que en el estudio molecular se detecten las dos mutaciones en el gen CLCN1 causantes de la enfermedad, asumiendo en este caso que se trata de una forma autosómico recesiva.
La detección de portadores y diagnostico prenatal solo es posible cuando se conocen las dos mutaciones. La prueba genética es útil para la detección de familiares portadores o casos pre- sintomáticos y para diagnostico prenatal o preimplantacional en parejas de riesgo elevado. El riesgo de complicaciones secundarias a la anestesia justifica la realización de estudio gené- tico en menores de edad.
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