TEXT CLASSIFICATION BY RULE INDUCTION
6.2 Text Classification with Discrimination Trees
Jesús Timón Zapata; Emilio J. Laserna Mendieta; Luisa de la Cuesta Ibáñez; Guadalupe Rivera Santos. Hospital Virgen de la Salud (Toledo).
1. INTRODUCCIÓN
Las gammapatías monoclonales son trastornos debidos a la proliferación de un clon de células B que produce una inmunoglobulina monoclonal, dando lugar a la aparición de una parapro- teína o componente monoclonal (CM). Dentro de este grupo de patologías se encuentran el mieloma múltiple (MM), la macroglobulinemia de Waldenström, la amiloidosis, la enfermedad de cadenas pesadas y algunos linfomas y leucemias.
El MM supone aproximadamente un 10-13% de todos los cánceres hematológicos con una incidencia de 4-7 casos por cada 100.000 habitantes. Se cree que evoluciona a partir de una fase pre-maligna asintomática denominada gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, de sus siglas en inglés “monoclonal gammopathy of undetermined significance”), pre- sente en aproximadamente un 3% de la población y con un riesgo de progresión a malignidad de un 1% al año, que pasará a un estado denominado mieloma silente (sin afectación orgáni- ca) que finalmente evolucionará a MM. A diferencia del MM, donde la infiltración medular de células plasmáticas es ≥10%, en la MGUS ésta es menor al 10%. También puede aparecer un tumor en tejido óseo, como el plasmacitoma solitario de hueso, o en tejidos blandos, como el plasmacitoma extramedular, que mediante estudios histológicos se confirma originado a partir de células plasmáticas y que puede evolucionar a MM de manera muy frecuente en el primer caso y más raramente en el segundo.
Algunos de los signos que pueden hacer sospechar de la existencia de un MM son: dolor óseo, anemia, hipercalcemia, aumento de proteína plasmática, presencia de CM en suero u orina, hiperviscosidad, infecciones recurrentes o persistentes o fallo renal.
2. EXPOSICIÓN DEL CASO
2.1. Anamnesis y exploración física
Mujer de 60 años que acude a Urgencias derivada desde consultas externas de Traumatología. Desde hace 6 meses presenta una tumoración sólida a nivel de la unión esternoclavicular, dolo- rosa al principio, que ha sido estudiada inicialmente mediante rayos X y ecografía y finalmen- te en el TAC se establece un posible diagnóstico de angiomatosis quística múltiple o metástasis líticas múltiples, solicitándose ingreso para estudio a cargo de Medicina Interna. En la explo- ración en Urgencias la paciente presenta buen estado general, sin alteraciones de interés. Refiere astenia los últimos meses, sin pérdida de peso ni anorexia y dolor ocasional de carac- terísticas neuropáticas en el hombro y miembro inferior izquierdo, sin pérdida de fuerza. Como antecedentes personales destaca hipertensión arterial controlada sin medicación y litiasis renal hace 15 años, tratada quirúrgicamente y con litotricia. Como antecedentes familiares, presen- ta madre con cáncer colorrectal, hermana con cáncer de mama y padre y dos hermanos diabé- ticos. Se solicita bioquímica general, hemograma y coagulación (Tabla 1) para completar estudio, donde se objetiva ligera hipercalcemia y anemia, con el resto de pruebas normales.
2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?
Ante los datos previamente expuestos las patologías más probables a considerar son: · Mieloma múltiple
· Angiomatosis quística · Tumor de origen desconocido
2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?
· Bioquímica general con marcadores tumorales. · Proteinograma e inmunofijación en suero y orina. · Estudio de anemias.
· Biopsia de médula ósea.
· Punción y aspiración con aguja fina (PAAF) de lesión lítica. · TAC con contraste intravenoso.
2.4. Informe del laboratorio
En el estudio bioquímico destacan los niveles séricos de creatinina y urea elevados (0,9 mg/dL y 57,7 mg/dL respectivamente), fosfatasa alcalina ligeramente elevada (107 mU/mL), proteína total y albúmina normales (6,45 g/dL y 4,0 g/dL) y β2-microglobulina elevada (7,36 μg/mL). Los niveles de inmunoglobulinas se incluyen en la Figura 1. Los marcadores tumorales estudia- dos (CEA, CA 19-9, CA125 y CA 15-3) fueron normales.
En el proteinograma en suero se visualizan posibles picos monoclonales en las regiones β2 y γ (Figura 1). En la inmunofijación en suero se identifican bandas monoclonales IgG kappa, cadenas ligeras lambda y proteína de Bence-Jones lambda (Figura 2). En la orina de 24 horas existe pro- teinuria abundante (2444 mg/24 horas), destacando en el proteinograma la región α2-β muy prominente (Figura 1). En la inmunofijación de orina se observa IgG kappa, cadenas ligeras lambda y proteínas de Bence-Jones kappa y lambda (Figura 2).
Figura 2. Inmunofijación en suero (arriba) y orina (abajo) en el momento del diagnóstico. ELP: proteionograma; G: cadena pesada IgG; A: cadena pesada IgA; M: cadena pesada IgM; D: cadena pesada IgD; E: cadena pesada IgE; GAM: cadenas
pesadas IgG, A o M; Κ: cadena ligera kappa; λ: cadena ligera lambda; ΚL: cadena libre kappa; λL: cadena libre lambda
(en color en página 390).
En el estudio de anemias se objetiva anemia macrocítica no megaloblástica con presencia de poiquilocitos en el frotis sin signos de hemólisis, hipohaptoglobinemia ni hiperferritinemia. La biopsia de médula ósea se realiza por punción esternal. Se observa médula ósea con celu- laridad global conservada, con representación de todas las series hematopoyéticas y presencia de un 25% de células plasmáticas de tamaño medio, algunas binucleadas. Por citometría, las células plasmáticas presentan un fenotipo CD38+ CD19- CD45- CD56+ en el 98 % de las mis- mas, siendo el estudio compatible con el diagnóstico de MM.
2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?
A la vista de los resultados del TAC con contraste, donde se visualizan múltiples lesiones líti- cas con masas de partes blandas asociadas en cuerpos vertebrales dorsales y lumbares (con compresión del saco tecal), huesos pélvicos, parrilla costal y escápulas y de la PAAF de la lesión lítica, donde se obtiene una citología positiva para células malignas constituida por numerosas células plasmáticas, y teniendo en cuenta el informe del laboratorio, el diagnóstico definitivo es de: mieloma múltiple, estadio III.
2.6. Evolución
Una vez establecido el diagnóstico de MM la paciente inicia tratamiento quimioterápico alter- nando ciclos de VBAD (vincristina, carmustina, doxorubicina, dexametasona) con ciclos de VBMCP (vincristina, carmustina, melfalán, ciclofosfamida y prednisona). Tras 5 ciclos, tolera bien las sesiones de quimioterapia con buena respuesta clínica, sin necesidad de transfusión.
En la inmunofijación en suero persisten los mismos picos, mientras que en orina ha desapare- cido la cadena pesada, manteniéndose el resto de componentes. En estos momentos, la pacien- te continúa con los ciclos de quimioterapia y en seguimiento por el servicio de Hematología.
3. DISCUSIÓN: REVISIÓN ACTUAL DEL TEMA
El MM es una neoplasia originada por la proliferación de un clon de células B en la médula ósea que produce un CM. La progresión desde el estado pre-maligno se produce por una secuencia de cambios genéticos y del microambiente de la médula ósea. Lo más frecuente es que la trans- formación se inicie con una traslocación en el cromosoma 14q32 donde se sitúa el gen que codi- fica las cadenas pesadas (IgH) y que dará lugar a la desregulación de otros genes adyacentes. El MM es una patología más característica de adultos mayores, con sólo un 10% de casos en menores de 50 años y una mediana de edad al diagnóstico de 66 años, siendo la incidencia algo mayor en hombres que en mujeres (1,4:1). Suele presentarse con anemia (73%), dolor óseo (58%), aumento de creatinina (48%), debilidad (32%), hipercalcemia (28%) y pérdida de peso (24%) pero también pueden aparecer otras manifestaciones como parestesia, hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatías o fiebre. Además, en algunos pacientes hay déficit de inmu- noglobulinas, lo que se asocia a infecciones dado el estado de hipogammaglobulinemia y la disfunción linfocitaria. Los plasmacitomas aparecen en un 7% de pacientes al ser diagnostica- dos y en otro 6% aparecerán con el desarrollo de la enfermedad.
El diagnóstico rápido del MM es importante ya que la demora en el mismo se asocia con un peor devenir de la enfermedad. El diagnóstico diferencial suele incluir patologías como el car- cinoma metastásico, linfomas, leucemias u otras discrasias de células B como la MGUS, el sín- drome de POEMS, la macroglobulinemia de Waldenström, el plasmacitoma solitario o la amiloidosis primaria. Las pruebas de laboratorio más indicadas para el cribado del MM son el hemograma con frotis diferencial, la electroforesis de suero y orina concentrada, la cuantifica- ción de inmunoglobulinas y la determinación de creatinina, urea, calcio, albúmina y proteínas totales en suero. Para establecer el diagnóstico es necesario realizar un aspirado de médula ósea y una inmunofijación de suero y orina. Existen tres criterios mayores para el diagnóstico del MM: presencia de CM, infiltración de células plasmáticas en la médula ósea ≥10% y pre- sencia de afectación orgánica o tisular. Estos tres criterios permiten diferencia entre MGUS (infiltrado medular <10%, CM menor de 3 g/dL, sin afectación orgánica), mieloma silente (infil- trado medular ≥10%, CM ≥3 g/dL, sin afectación orgánica) y mieloma (presencia de CM, infil- trado medular ≥10% y afectación orgánica). Según el “International Staging System” para el MM el estadiaje de la enfermedad se realiza en base a los niveles de β2-microglobulina y albú- mina (Tabla 2).
INTERNATIONAL STAGING SYSTEM
Estadio I: β2-microglobulina < 3,5 μg/mL, albúmina ≥ 3,5 g/dL
Estadio II: β2-microglobulina < 3,5 μg/mL + albúmina < 3,5 g/dL o β2-microglobulina ≥ 3,5
μg/mL y ≤ 5,5 μg/mL, independientemente del valor de albúmina
Estadio III: β2-microglobulina ≥ 5,5 μg/mL
El CM aparecerá en el 97% de los pacientes con MM a lo largo de la enfermedad, si bien pue- den darse casos de mielomas no secretores. La detección se realiza mediante la combinación de electroforesis en suero y orina de 24 horas y la inmunofijación. Lo más frecuente es que el CM sea de clase IgG (52%) o IgA (21%), pero también puede ser de cadenas ligeras (16%), de IgD (2%), biclonal (2%) o IgM (0,5%). Las cadenas ligeras kappa predominan sobre las lambda con una frecuencia de 2:1.
Los MM biclonales son poco frecuentes y se caracterizan por la aparición simultanea de 2 tipos de CM, si bien las manifestaciones clínicas son similares a los otros tipos de MM. Lo más fre- cuente es que sean IgG/IgA (53%) o IgG/IgM (24%). No está claro si estos dos componentes se originan a partir de un solo clon o bien de dos clones de células B. Puede darse el caso de que los dos componentes secretados tengan isotipos de cadenas pesadas diferentes pero que com- partan la misma región variable, con lo que la existencia de biclonalidad podría ser discutible. Sólo en aquellos casos en los que existe expresión de cadenas ligeras kappa y lambda podría asegurarse la existencia de biclonalidad, ya que no se conocen mecanismos que permitan el cambio de expresión de cadenas ligeras en un mismo clon de células B.
El aspirado y biopsia de la médula ósea resulta también fundamental en el diagnóstico del MM. En la mayoría de casos, el infiltrado de células plasmáticas es ≥10%, si bien puede encontrase alrededor de un 4% de pacientes con cifras menores. En estos casos, el diagnóstico se puede confirmar si se cumplen los otros criterios y existen además plasmacitomas. Mediante estudios por citometría de flujo se observa que, fenotípicamente, las células plasmáticas del mieloma suelen ser CD19-, CD45-, CD38+ y CD56+, principalmente.
La diferenciación entre MM, mieloma silente y MGUS es importante debido a las diferencias en el seguimiento y la terapia a desarrollar con estos pacientes. Mientras que en los casos de MM está indicada la quimioterapia, en el caso del mieloma silente o la MGUS el seguimiento periódico es la estrategia a seguir. El riesgo anual de progresión a MM del mieloma silente es del 10% durante los 5 primeros años (si bien después baja el riesgo) y en el caso de la MGUS es del 1% anual.
El tratamiento más habitual del MM consiste en quimioterapia alternando ciclos de VBMCP con VBAD. Una vez valorada la respuesta, la fase de mantenimiento suele realizarse con tali- domida, lenalidomida o bortezomib en combinación con dexametasona. La buena respuesta a la terapia se puede identificar mediante la normalización del ratio de cadenas ligeras libres, negativización de la inmunofijación o reducción significativa (≥ 90%) del CM, reducción de la infiltración medular (< 5%) y remisión de plasmacitomas.
4. BIBLIOGRAFÍA
BIRDJM, OWENRG, D'SAS, SNOWDENJA, PRATTG, ASHCROFTJ, YONGK et al. Guidelines for the diag-
nosis and management of multiple myeloma 2011. Br J Haematol. 2011 Jul;154(1):32-75.
JOHNSONAM. Amino acids and proteins. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE. Tietz: Fundamentals
of clinical chemistry. 6ª Edición. St. Louis (Missouri): Saunders Elsevier; 2008.
KYLERA, REMSTEINED, THERNEAUTM, DISPENZIERIA, KURTINPJ, HODNEFIELDJM, LARSONDR, PLEVAKMF,
JELINEKDF, FONSECAR, MELTONLJ 3RD, RAJKUMARSV. Clinical course and prognosis of smolde-
MAHTO M, BALAKRISHNAN P, KONER BC, LALI P, MISHRA TK, SAXENA A. Rare Case Of Biclonal
Gammopathy. International Journal of Case Reports and Images 2011;2(2):11-14.
PALUMBOA, ANDERSONK. Multiple myeloma. N Engl J Med 2011;364(11):1046-60.
RAJKUMARSV. Clinical features, laboratory manifestations, and diagnosis of multiple mieloma.
Basow DS. UpToDate. Waltham (Massachusetts): UpToDate; 2012. Última revisión biblio- gráfica: Enero 2012. Última actualización del tema: 18 de Enero de 2012.
RAJKUMAR SV. Pathobiology of multiple myeloma. Basow DS. UpToDate. Waltham
(Massachusetts): UpToDate; 2012. Última revisión bibliográfica: Enero 2012. Última actua- lización del tema: 19 de Abril de 2011.
RIFÓNJ, PANIZO, C. Patología del sistema hematopoyético. Prieto Valtueña JM. Balcells: La clínica