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Mª Mercedes Calero Ruiz; Javier Gutiérrez Romero; Manuel Samper Toscano; Mª Ángeles Bailén García. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.

1. INTRODUCCIÓN

El síndrome de Ondine consiste en un síndrome de hipoventilación central congénita secundario a un trastorno del sistema nervioso central (SNC) en el cual el control autonómico de la respira- ción está ausente o se encuentra deteriorado en ausencia de otra enfermedad (neuromuscular, pulmonar, metabólica o cardíaca) que lo justifique.

Actualmente se cifra la incidencia de esta entidad en un caso por cada 200.000 nacimientos, aunque es muy probable, dado el desconocimiento de este trastorno entre la comunidad médi- ca y la variabilidad de formas clínicas, que se trate de una enfermedad infradiagnosticada.

2. EXPOSICIÓN DEL CASO

Varón de 45 días de vida que es llevado a urgencias con dificultad respiratoria importante y, que es ingresado en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP) por cuadro de decai- miento, tendencia al sueño, quejido respiratorio y rechazo parcial de tomas. Durante su estan- cia presenta un episodio de bradicardia, palidez y sudoración (sin desaturación), que precisa intubación y ventilación mecánica.

2.1. Anamnesis y exploración física

· Antecedentes personales: nacido a término (40semanas de gestación), tras embarazo con- trolado y sin incidencias. Parto eutócico con presentación cefálica. Screening neonatal de metabolopatías negativo.

· Antecedentes familiares: prima materna portadora de enfermedad metabólica (fenilceto- nuria). Madre no portadora.

· Exploración física: 6.5kg de peso, con buena actividad y reflejos innatos conservados. Durante la estancia en UCIP permanece estable, aunque fracasan los repetidos intentos de

extubación al presentar hipercapnias severas sin signos clínicos de dificultad respiratoria ni obstrucción de vías aéreas. Los aumentos de la pCO2 alcanzan valores de hasta 170mmHg, que parecen aumentar durante los periodos de sueño.

2.2. A la vista de la historia clínica, ¿qué diagnóstico diferencial plantearía?

Debe excluir todas aquellas entidades que puedan cursar con hipoventilación secundaria o epi- sodios de apnea. Ver tabla 1.

Tumor o malformación del tronco del encéfalo Ganglioneuroma

Infección del sistema nervioso Síndrome de Möebius Enfermedad neuromuscular Parálisis del diafragma

Metabolopatías (pe.déficit de carnitina) Cardiopatía congénita

Anomalía estructural de la vía aérea Sepsis neonatal

Tabla1.Diagnóstico diferencial síndrome de Ondine

2.3. ¿Qué exploraciones complementarias solicitaría?

El diagnóstico de esta enfermedad se lleva a cabo tras excluir otras causas por ello, las prue- bas van encaminadas a descartar las entidades citadas en el apartado anterior. Se realizaron:

· Bioquímica general: glucosa 110mg/dL (70-110); Urea 14mg/dL (10-50); Creatinina 0.3mg/dL (0.2-0.7); sodio 138mmol/L (135-145); potasio 3.8mmol/L (3.5-5); calcio 9.6mg/dL (8.5-10.5); proteínas totales 5.6g/dL (5-6.6); GPT 12U/L (4-40); GOT 19U/L (4- 37); CK 200U/L (10-300); CK-MB 28U/L (2-30); proteína C reactiva 0.9mg/L (0-6); lacta- to 15mg/dL (4.5-19.80) y Amonio 26.8mmol/L (11-51).

· Gasometría arterial (equilibrio ácido-base): pH 7.44 (5-7.5); pCO2 45mmHg (35- 46mmHh); pO2 24mmHg (85-100); bicarbonato 27mmol/L (21-289).

· Estudio de LCR: Leucocitos 2/mm3 (0-10); proteína 44.4mg/dL (12-60); glucosa 52mg/dL (40-70).

· Hemocultivos: negativos.

· Radiografía de tórax: sin hallazgos patológicos.

· Electroencefalograma: mostraba signos de afectación cerebral generalizada de grado moderado (asociado a la sedación con midazolam), sin signos de actividad paroxística epi- leptiforme crítica o intercrítica.

· RNM craneo-encéfalo: sin hallazgos patológicos.

· Estudio de errores innatos de metabolismo (Centro Nacional de Biología Molecular de Cantoblanco): negativo.

· Ecocardiografía: sin hallazgos patológicos.

2.4. Informe de laboratorio

Después de descartar las patologías comentadas previamente, se realiza mediante técnicas de biología molecular el estudio de mutación del tercer exón del gen PHOX 2B (asociado al Síndrome de Ondine). Para ello, se realiza extracción de ADN a partir de sangre total (EDTA), seguida de una amplificación mediante primers específicos de la región flanqueante a la zona de expansión y, secuenciación capilar para detectar dicha expansión poli-Ala característica. El resultado obtenido detecta en la muestra la presencia de una expansión del triplete GCN en heterocigosis, resultando un genotipo (GCN)20/(GCN)25.

2.5. ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?

Para la interpretación del informe anterior, hay que tener en cuenta que los alelos de 20 repe- ticiones se consideran normales, los de 21-24 repeticiones indican una implicación clínica incierta mientras que aquellos que están entre 25-33 se encuentran en la esfera patológica, aunque, según estudios recientes, los alelos de 25 presentan una penetrancia reducida y una expresividad variable en recién nacidos.

Por tanto, el genotipo de nuestro paciente confirma la sospecha clínica de síndrome de Ondine.

2.6. Evolución

Tras ser imposible la desintubación del paciente, se realiza traqueostomía. Además se realiza un seguimiento multidisciplinar con neuropediatría (para valoración del desarrollo psicomotor y posibles crisis comiciales), cardiología (para estudio ecocardiográfico), digestivo (para valoración del estado nutricional y posible reflujo gastroesofágico), otorrinolaringología (para control de la traqueostomía y broncoscopia), oftalmología (descartar posibles estrabismos, xeroftalmía, oftal- moplejía) y neumología (para el estudio de gases y valorar soporte ventilatorio no invasivo).

3. DISCUSIÓN

El síndrome de Ondine o síndrome de hipoventilación central congénita (CCHS) es un trastor- no del sistema nervioso central en el cual el control autónomo de la respiración está ausente o se encuentra deteriorado, es decir, existe un déficit de sensibilidad a la hipercapnia y una sensibilidad variable a la hipoxia, siendo más evidente durante las fases de sueño. El mecanis- mo fisiopatológico exacto que desencadena la enfermedad es desconocido, pero parece ser que es debido a un trastorno en la integración de la información proveniente de los quimiorrecep- tores, a nivel del tronco del encéfalo. Por ello, la expresión clínica de la enfermedad se haría más evidente en aquellos momentos en los cuales el resto de mecanismos que regulan la res- piración se encuentran inoperantes o menos activos; hecho que acontece durante el sueño, especialmente durante la fase no REM.

La clínica cursa con hipoventilación de intensidad variable, con frecuencia asociadas con hipo- tonía muscular y signos de disfunción del sistema vegetativo, como hipotensión, variabilidad de la frecuencia cardíaca, arritmias, sudoración o distermia, pero no existe un único signo clí- nico característico de la enfermedad. Por ello, el diagnóstico se realiza por exclusión seguido de confirmación mediante la detección de la mutación del gen PHOX2B: dicho estudio molecular indica que en un 92% de los individuos afectos se produce una expansión de los tripletes

repetitivos GCN en el exón 3 de dicho gen de entre 25 y 33 repeticiones, presentando los ale- los normales 20 repeticiones.

Dicha entidad sigue un patrón de herencia autosómico dominante, de manera que la transmi- sión a la descendencia sería de un 50%, sin existir diferencia en cuanto a distribución por sexo o raza. Hay que destacar dos puntos para realizar un consejo genético adecuado:

· La mayoría de los individuos son mutaciones de novo, sin historia familiar previa. · Existe un 10% de formas mosaico entre los progenitores de estos pacientes.

En definitiva, aunque el síndrome de Ondine es una entidad considerada como “enfermedad rara”, este caso pretende divulgar su conocimiento como causa de hipoventilación central grave en edad pediátrica y valorar su diagnóstico tras descarte de otras enfermedades más frecuentes. En muchos casos, debido a su desconocimiento, no se realiza un diagnóstico definitivo.

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CASO 15