Viendo que los crudos de reacción, obtenidos en la bromo-metoxilación, eran muy limpios, decidimos estudiar si esta reacción se podía llevar a cabo en un solo paso, sin la necesidad de aislar dichos intermedios. Ya que la reacción de bromometoxilación se realiza en 1,4-dioxano como disolvente, decidimos estudiar en primer lugar la compatibilidad de éste con el proceso de apertura y cierre de anillo. De esta forma, el compuesto 25 se puso a reaccionar en una mezcla dioxano/metanol (10:1) en presencia de NBS a temperatura ambiente durante 2h, transcurrido este tiempo se adicionó una mezcla de butilamina e hidruro sódico en dioxano. La reacción se mantuvo a la misma temperatura durane 10 horas más, lo que condujo a una mezcla de los compuestos 52 y 59 en una relación 2:1 respectivamente, es decir, no se llegó a completar la reacción. Dado que la presencia del compuesto 52 probablemente se debía a la ausencia de especie nucleófila, ya que ésta podía ser neutralizada por el ácido bromhídrico liberado en la primera etapa de reacción, decidimos añadir una nueva carga de la mezcla de butilamina e hidruro sódico al cabo de 12 horas. Esto permitió al cabo de dos horas más de reacción obtener la aziridina 59 con un 75% de rendimiento (Esquema 5.13).
Con el fin de mejorar la sostenibilidad del proceso decidimos ensayarlo en acetonitrilo como ejemplo de disolvente de los contemplados como verdes. Su empleo no resultó adecuado ya que en la segunda etapa de reacción se obtenían mezcla de la N-butilamida 59 y del ester metílico 61, resultado de una reacción competitiva de la butilamina y el metanol sobre el carbonilo en C-5 como nucleófilos en el seno de este disolvente (Esquema 5.14).
Esquema 5.14
Determinamos la concentración de 0.2 M como la óptima de la reacción, ya que vimos que a mayores concentraciones, la menor solubilidad de alguno de los intermedios de reacción, producía un precipitado y disminuía drásticamente el rendimiento del proceso.
Optimizadas las condiciones de reacción, decidimos estudiar el alcance de la misma. Por lo que se seleccionaron metanol como O-nucleofilo y butilamina, hexilamina y piperidina como ejemplos de N-nucleófilos, así como distintas ArDKPs con anillos aromáticos sustituidos tanto por grupos activantes como desactivantes. A la vista de los resultados obtenidos, podemos concluir que la reacción conduce a los mejores rendimientos cuando se emplean N-nucleófilos que con O-nucleófilos (tabla 5.3, entradas 6, 10 y 14). El rendimiento de la reacción disminuye cuande se emplean aminas más impedidas estéricamente (tabla 5.3, entradas 3 y 7 y 11). La presencia de un grupo desactivante como Cl en la posición dos del anillo aromático favorece la reacción, mientras que la presencia de un grupo donador como el metoxilo, disminuye el rendimiento de la misma (tabla 5.3, entradas 4 a 11), sin embargo la presencia del grupo nitro en la posición 2 en todos los casos condujo a menores rendimientos en la reacción (tabla 5.3, entradas 12, 13 y 14), lo cual puede deberse a razones estéricas y no electrónicas.
Entrada Producto
de partida Ar Z Compuesto Rto., %
1 24 C6H5 nBuNH 56 79 2 24 C6H5 nHexNH 57 60 3 24 C6H5 58 58 4 25 (2,5-MeO)2C6H3 nBuNH 59 75 5 25 (2,5-MeO)2C6H3 nHexNH 60 69 6 25 (2,5-MeO)2C6H3 OMe 61 53 7 25 (2,5-MeO)2C6H3 62 55 8 26 2-ClC6H4 nBuNH 63 92 9 26 2-ClC6H4 nHexNH 64 73 10 26 2-ClC6H4 OMe 65 61 11 26 2-ClC6H4 66 70 12 27 2-NO2C6H4 nBuNH 67 71 13 27 2-NO2C6H4 nHexNH 68 55 14 27 2-NO2C6H4 OMe 69 57 15 28 nBuNH 70 50 Tabla 5.3
Adicionalmente, decidimos estudiar si la reacción se puede llevar a cabo sobre alquilmetilen-2,5-piperazinadiona. Para ello se sintetizó la 3-propiliden-2,5- piperazinadiona (29, ver capitulo 3) como modelo. Cuando se aplicaron las mismas condiciones one-pot (en un solo paso) sobre el sustrato 29, condujo de forma exclusiva al derivado bromo-metoxilado 71 sin que se produjera el tándem de reacciones de apertura y cierre de anillo, incluso cuando la segunda parte de la reacción se realizaba a reflujo. Por ello, decidimos realizar la síntesis de forma secuencial. El compuesto 29 se hizo reaccionar con NBS en una mezcla de dioxano/metanol y condujo al compuesto 71 con buenos rendimientos, sin embargo todos nuestros intentos de realizar la apertura del anillo empleando butilamina e hidruro sódico, solo permitieron obtener el compuesto 72 con un 15% de rendimiento, cuando la reacción se realizó en THF seco como disolvente, a 60 oC y durante de 20 horas (Esquema 5.15).
Esquema 5.15
Finalmente, la alta selectividad observada en el proceso nos animó a estudiar el efecto inductivo generado por un nuevo centro estereogénico en la posición 6 del anillo de DKP. Esto podría permitir la asimetrización del proceso, mediante el empleo de ArDKPs quirales. Para ello se sintetizaron los compuestos 30 a 33 (ver capítulo 3) y fueron sometidos a las mismas condiciones de reacción en un solo paso para obtener los compuestos 73 a 76 con rendimientos moderados. En los casos estudiados, cuando se realizó la reacción sobre 30 y 31 cuyo anillo aromático no está sustituido, se obtuvieron los compuestos 73 y 74 con un alto exceso diastereoisomérico del 90%(tabla 5.5, entrada 1 y 2). Sin embargo con los productos de partida sustituidos en 2 y 5 del anillo aromático por grupos metoxilos (compuestos 32 y 33) la diastereoselección del proceso se vio disminuida a un 69% (75 y 76) (tabla 4.5, entrada 3 y 4). A falta de más datos que avalen una hipótesis podemos atribuir este descenso en la diastereoselección a un efecto estérico competitivo entre el sustituyente en la posición orto del anillo aromático y el de la posición 6 del anillo de DKP en el inicio del proceso de formación del intermedio cíclico de tres miembros (catión bromonio) (Figura 4.7). Aunque el diastereoisómero mayoritario de los compuestos 73 y 74 pudo ser aislado, todos nuestros intentos por cristalizar estos compuestos y así poder
obtener la estereoquímica relativa entre los tres centros estereogénicos de la molécula, mediante técnicas de difracción de rayos X, fueron infructuosos.
Figura 5.7 Entrada Producto de partida R1 R2 Compuesto (Rto., %/ ed%)a 1 30 H Me 73 41 / 90 2 31 H CH2Ph 74 43 / 90 3 32 2,5-OMe Me 75 53 / 69 4 33 2,5-OMe CH2Ph 76 44 / 69 a
Los excesos diasteroisoméricos fueron calculados mediante HPLC
Tabla 5.5