6.1. INTRODUCCIÓN
La presencia del fragmento de aziridina en compuestos naturales y sintéticos con actividad biológica y su síntesis ya ha sido presentada en el capítulo anterior. En este capítulo vamos a presentar la importancia del fragmento de aziridina como intermedio sintético. Es una estructura con un alto valor en síntesis orgánica debido a su versatilidad como bloque de construcción. Permite la preparación de una gran cantidad de compuestos N-funcionalizados, lo que ha despertado el interés de los químicos sintéticos por el estudio de su reactividad y muy especialmente la regio y la enantioselección149 en las reaciones de apertura de
anillo. Prueba de ello, son las numerosas revisiones publicadas en los últimos años, sobre la síntesis y reactividad de las aziridinas.150
La principal reacción de las aziridinas esta basada en su carácter electrófilo, conduciendo a la apertura del anillo por ataque de especies nucléofilas sobre uno
149 C. Schneider, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2082.
150 a) I. D. G. Watson, L. Yu, A. K. Yudin. Acc. Chem. Res. 2006, 39, 194; b) P. Lu,
Tetrahedron 2010, 66, 2549; c) J. B. Sweeney, Chem. Soc. Rev 2002, 31, 247; d) S.
Stankovic, M. D’hooghe, S. Catak, H. Eum, M. Waroquier, V. Van Speybroeck, N. De Kimpe, H. Ha, Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 643; e) G. S. Singh, M. D´hooghe, N. De Kimpe,
Chem. Rev. 2007, 107, 2080; f) S. Florio, R. Luisi, Chem. Rev. 2010, 110, 5128; g) A.
Padwaa, S. Shaun Murphree, Arkivoc 2006 (iii) 6; h) S. H. Krake, S. C. Bergmeier,
de los átomos de carbono del anillo.151 Aunque el anillo de aziridina también ha
sido descrito como agente nucleófilo, por desprotonación del átomo de nitrógeno,152 en este trabajo no será objeto de estudio. La reacción de apertura
del anillo de aziridina es consecuencia directa de la tensión anular que presentan los ciclos de tres eslabones. En este caso está favorecida por la facilidad del átomo de nitrógeno para actuar como grupo saliente y de este modo liberar la tensión del anillo por la ruptura de un enlace C-N. Pese a que la reacción de apertura de anillo transcurre de forma menos eficiente, en comparación con sus homólogos oxigenados, son numerosos los ejemplos de compuestos que contienen grupos amina obtenidos mediante el empleo de distintos agentes nucleófilos (Figura 6.1).153 Adicionalmente, los compuestos abiertos
polifuncionalizados obtenidos a través de apertura del anillo de aziridina, han sido ampliamente estudiados como precursores de heterociclos nitrogenados.154
Figura 6.1
151 a) G. S. Singh, M. D´hooghe, N. De Kimpe, Chem. Rev., 2007, 107, 2080; b) W. McCoull,
F. A. Davis, Synthesis 2000, 1347; c) X. E. Hu, Tetrahedron 2004, 60, 2701; d) Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis; A. K.Yudin, Ed. Wiley –VCH: Weinheim, Germany,
2006.
152 S. Florio, R. Luisi, Chem. Rev. 2010, 110, 5128.
De forma general, la reactividad de la aziridina se ha diferenciado por la sustitución del átomo de nitrógeno, dando lugar a dos tipos de aziridinas. Se considera como aziridinas activadas aquellas que poseen grupos electron- atrayentes tales como: acilo, carbamoílo, fosfonilo o sulfonilo. Como aziridinas no activadas o desactivadas se pueden considerar aquellas que poseen radicales alquílicos, arílicos o un átomo de hidrógeno sobre el átomo de nitrógeno. La apertura del anillo de aziridina por ataque de una especie nucleófila en el caso de las aziridinas activadas puede transcurrir sin necesidad de catálisis, ni el empleo de agentes activantes, siendo su comportamiento similar al de los oxiranos. Su alta reactividad se debe a la presencia de grupos aceptores de electrones que permiten la deslocalización de la carga negativa, transportada desde la especie nucleófila al átomo de nitrógeno en el estado de transición (esquema 6.1 a). Aunque han sido descritos algunos ejemplos de apertura de anillo por adición directa de especies nucleófilas sobre aziridinas no activadas,155 de forma general
este tipo de reacciones necesita el empleo de agentes activantes. En la mayoría de los casos la especie reactiva, se genera in situ mediante protonación, acilación, alquilación o catálisis con un ácido de Lewis.156 De esta forma, la especie activa
generada es un cation aziridinio (esquema 6.1 b).
Esquema 6.1
Otro aspecto de gran importancia en la reacción de apertura de anillo es la regio y la diastereoselectividad del proceso. De forma general el ataque de la especie nucléofila se produce en la posición menos impedida, aunque puede verse influida por distintos factores: el tipo de nucléofilo, la naturaleza del sustituyente
155 D. G. I. Petra, P. C. J. Kamer, A. L. Spek, H. E. Schoemaker, P. W. N. M. van Leeuwen, J.
Org. Chem., 2000, 65, 3010.
sobre el nitrógeno, el tipo de disolvente, las condiciones de temperatura, el empleo de ácidos de Lewis, etc. Es de destacar algunos casos en los que la regioselección del proceso se invierte, realizándose el ataque de la especie nucleófila en la posición más impedida, como son los casos de aziridinas que contienen un sustituyente aromático o heteroaromático o la presencia de un grupo acilo sobre uno de los átomos de carbono del anillo. Así, de forma particular la presencia de un grupo arilo sobre uno de los átomos de carbono del anillo de aziridina es un poderoso agente director en el ataque de la especie nucleófila sobre dicho carbono, conduciendo a la obtención de forma mayoritaria de uno de los regioisómeros (esquema 6.2 a).157 Por otro lado la presencia de un
grupo carbonilo en uno de los átomos de carbono del anillo de aziridina, permite una buena regioselección en el proceso, siendo el ataque sobre la posición más impedida cuando la especie nucleófila empleada es un haluro, una azida o grupo ciano y la contraria cuando se emplean O nucleófilos (esquema 6.2 b).158
Esquema 6.2
157 a) Y. Furuta, T. Kumamoto, T. Ishikawa, Synlett 2004, 362; b) I. D. G. Watson, A. K.
Yudin, J. Org. Chem. 2003, 68, 5160; c) G. Sekar, V. K. Singh, J. Org. Chem. 1999, 64, 2537.
6.2 OBJETIVOS
Dado que somos capaces de obtener las aziridinas (56-70) a partir de ArDKPs mediante un proceso sencillo, flexible, regio y diastereoselectivo decidimos estudiar las posibilidades que nos brindaba este fragmento. Movidos por el amplio abanico de posibilidades, desde el punto de vista de la reactividad que presenta el anillo de aziridina, así como por la alta funcionalización que presentan las aziridinas obtenidas, decidimos explorar en primer lugar, la regioselección en la hidrolisis catalizada por ácidos.
La reacción comienza por la activación del anillo de aziridina generando el catión aziridinio IV, la regioselectividad en el ataque por la especie nucleófila en la apertura del anillo nos podrá permitir obtener dos tipos de compuestos. Si el nucleófilo ataca regioselectivamente a la posición 2 se obtendrían compuestos de naturaleza 3-amino-2-oxoamida y si el nucleófilo se incorpora a la posición 3 nos llevaría a la obtención de 3-hidroxi-2-oxoamida que por oxidación darían las 2,3- dioxoamidas.
El fragmento de 3-amino-2-oxoamida puede constituir un intermedio sintético para la obtención de peptidomiméticos análogos de telaprevir159 y Boceprevir160,
los cuales han mostrado importante actividad antiviral. (Figura 6.2). Las especies electrófilas di y trifuncionalizadas, están presentes en diversos productos naturales biológicamente activos tales como ascomicina161 o los antibióticos YM-
47141 y TM-47142.162 (Figura 6.2)
159 Y. Yip, F. Victor, J. Lamar, R. Johnson, Q. M. Wang, J. I. Glass, N. Yumibe, M. Wakulchik,