Sub-theme 3.3.: Gang-related systems

INTRODUCCIÓN

La glándula suprarrenal se origina de dos capas embrionarias: una porción externa, que cono- cemos como corteza, y la porción central o medular, las cuales participan en forma importante como reguladores fisiológicos con respecto a la glucosa, inhibidores de la síntesis proteínica, y estimulan la lipólisis e influyen en las respuestas inmunológicas e inflamatorias; también cumplen una función relevante para mantener el volumen adecuado, así como en la presión arterial y forman parte importante en la respuesta al estrés.

DEFINICIÓN

El hipercortisolismo consiste en un exceso de cortisol o esteroides similares y se asocia con la aparición del síndrome o la enfermedad de Cushing. Es un padecimiento con manifestaciones clínicas generalizadas que, aunque es poco común, los síntomas pueden confundirse con faci- lidad, de ahí la importancia de su reconocimiento.

Fue descrito por Harvey Cushing en 1912, quien reportó cinco casos del síndrome que actualmente lleva su nombre; en 1932 se registraron siete casos más. En algunos enfermos se encontraron adenomas hipofisarios basófilos, en tanto que en otros se observó hiperplasia de las glándulas suprarrenales. Estas observaciones condujeron a separar la enfermedad de Cu- shing del síndrome del mismo nombre.

ETIOLOGÍA

La enfermedad de Cushing es resultado de la actividad secretora aumentada de la corteza suprarrenal, la cual muestra hiperplasia secundaria a una alteración en el sistema hipotálamo- hipófisis-suprarrenales. En algunos casos la causa es un adenoma basófilo, pero puede haber lesiones a nivel hipotalámico o un poco más altas, en el sistema límbico, que podrían aumentar la secreción del factor liberador de corticotropina (CRF, corticotropin-releasing factor).

El síndrome de Cushing designa las alteraciones causadas por exceso de producción de glucocorticoides en la corteza suprarrenal o las de tipo yatrógeno por administración excesiva de corticoides exógenos, ésta se considera la causa más frecuente, pero también puede resultar de un adenoma o cáncer de la corteza (este último es más frecuente en niños), de tumores de tejidos no endocrinos como pulmón, timo y productores de polipéptidos similares a la hormo- na adrenocorticotropa (ACTH), o de tumores endocrinos en páncreas o gónadas.

INCIDENCIA

La enfermedad de Cushing tiene una incidencia de 0.7%, con relación mujer:varón de 3:1. Es más frecuente entre los 20 y 40 años de edad. La historia natural varía ampliamente de una enfermedad leve, relativamente sin importancia, a una progresión rápida y la muerte. La hiper- secreción de ACTH ectópica puede generar hasta 15% de los casos de síndrome de Cushing; el carcinoma de células pequeñas (en avena) de pulmón es la causa más común de esta forma, ocasiona 0.5 al 2% de los casos y es más frecuente en varones, se encuentra sobre todo entre los 40 y 60 años de edad. La segunda causa es por tumores de crecimiento más lento llamados carcinoides.

FISIOPATOLOGÍA

Los adenomas hipofisarios se encuentran hasta en 80% de los casos de enfermedad de Cushing. Entre 80 y 90% tienen un diámetro menor de 10 mm, por lo que es difícil localizarlos, 90% son benignos y 10% corresponden a hiperplasia; el resto son mayores y alteran la configuración de la silla turca; en ocasiones son supraselares. Los tumores son basófilos, no encapsulados y el citoplasma celular contiene abundantes gránulos basófilos que corresponden a ACTH y li- La enfermedad de Cushing

es resultado de la actividad secretora aumentada de la corteza suprarrenal, la cual muestra hiperplasia secundaria a una alteración en el sistema hipotálamo-hipófisis-suprarrenales.

La enfermedad de Cushing tiene una incidencia de 0.7%, con relación mujer:varón de 3:1. Es más frecuente entre los 20 y 40 años de edad.

La hipersecreción de ACTH ectópica puede generar hasta 15% de los casos de síndrome de Cushing

La obesidad constituye el cambio físico más frecuente, se reporta hasta en 95% de los casos; es de predominio central; se ha reportado obesidad generalizada hasta en 60% de los casos.

Se observan estrías purpúricas hasta en 70% de los casos, en el tórax, el abdomen, las caderas, las nalgas y las axilas.

La hipertensión arterial que se encuentra entre 75 y 85% de los casos incrementa la morbilidad y mortalidad. potropinas beta. Las células muestran zonas de hialinización, lo que se conoce como cambios

de Crooke en pacientes con tumores suprarrenales y síndrome de ACTH ectópica, así como en tratados con esteroides. Las células hipofisarias corticotrópicas muestran cambios promi- nentes tipo Crooke, con microfilamentos perinucleares y disminución de gránulos de ACTH.

El síndrome de Cushing se clasifica como dependiente o independiente de ACTH, cla- sificación que es conveniente para llevar a cabo el estudio en forma organizada del paciente con sospecha de hipercortisolismo. ACTH dependientes son: enfermedad de Cushing, ACTH ectópica, hormona liberadora de corticotropina (CRH) ectópica y ACTH independientes ya- trogénicas: adenoma suprarrenal, hiperplasias micronodular y macronodular de las suprarre- nales.

PATOGENIA

Es importante considerar las anormalidades endocrinas características de la enfermedad de Cushing, la función del hipercortisolismo y los efectos del tratamiento. La anormalidad endo- crina primaria en esta enfermedad es la hipersecreción de ACTH y cortisol, 15% de los casos se debe a un tumor adrenal productor de cortisol, el carcinoma adrenal es raro, aunque se describe con más frecuencia en niños. No hay ritmo circadiano ni respuesta anormal al estrés, tampoco supresión con dexametasona y se describe respuesta subnormal a la estimulación de hormona de crecimiento, tirotropina y gonadotropinas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los síntomas y signos de hipercortisolismo son muy característicos, la obesidad constituye el cambio físico más frecuente, se reporta hasta en 95% de los casos; es de predominio cen- tral (obesidad centrípeta) y afecta la cara, el cuello y el tronco; sin embargo, se ha reportado obesidad generalizada hasta en 60% de los casos. La acumulación de grasa en la cara y el cuello produce plétora facial (facies de luna llena) hasta en 84% de los casos, con “giba de toro”, por las alteraciones en la cara posterior del cuello. En el tórax y el abdomen origina protuberancias palpables. En casos avanzados, la atrofia de la epidermis y del tejido celular subcutáneo adelgazan y transparentan la piel. Se observan estrías purpúricas hasta en 70% de los casos, generadas por pérdida del tejido celular subcutáneo, en el tórax, el abdomen, las caderas, las nalgas y las axilas. Son frecuentes las infecciones micóticas cutáneas, entre ellas tiña versicolor, candidiasis y onicomicosis. La hiperpigmentación se observa especialmente en el síndrome de ACTH ectópica. En 70% de los casos se produce hirsutismo leve a modera- do, secundario a la secreción de andrógenos por la corteza suprarrenal y predomina en la cara, se acompaña de acné y seborrea. El virilismo (20% de los casos) es un rasgo característico de los pacientes con carcinoma suprarrenal.

La hipertensión arterial que se encuentra entre 75 y 85% de los casos es un factor que incrementa la morbilidad y mortalidad, ya que se acompaña de ateroesclerosis acelerada e insuficiencia cardiaca. La presión diastólica puede ser mayor de 100 mmHg hasta en 50% de los pacientes. Se observa edema de las extremidades inferiores en 18% de los pacientes.

La disfunción gonadal es otra característica común. Se manifiesta por valores altos de andrógenos en la mujer y cortisol en el hombre. En 75% de las pacientes premenopáusicas ocurre amenorrea acompañada de infertilidad. Los signos en el varón consisten en pérdida de la libido, disminución del vello corporal y testículos de consistencia disminuida; puede apare- cer ginecomastia si el aumento de cortisol se acompaña de elevación de estrógenos.

Hay alteraciones psicológicas en 66% de los pacientes con enfermedad de Cushing; sus manifestaciones clínicas incluyen inestabilidad emocional, irritabilidad, ansiedad, depresión y alteraciones de la memoria y de concentración. Con menor frecuencia se observa euforia, conducta maníaca, conducta psicótica, alucinaciones, paranoia y tendencias suicidas.

En 60% de los pacientes ocurre debilidad muscular proximal de las extremidades inferio- res, los pacientes refieren incapacidad para subir escaleras o levantarse de su asiento. El dolor dorsal puede ser una manifestación inicial, por lo general secundario a osteoporosis, y aparece hasta en 50% de los casos; en situaciones graves puede haber fracturas patológicas, sobre todo en las costillas y los cuerpos vertebrales.

Otros hallazgos que se relacionan con hipercortisolismo son trastornos metabólicos, por ejemplo, poliuria y sed secundarias a hipercalciuria (que puede provocar cálculos renales). La hiperglucemia es consecuencia de una gluconeogénesis exagerada y afecta, incluso, a 10% de los casos, aunque lo más común es la intolerancia a carbohidratos. No se han informado complicaciones agudas o crónicas de diabetes en la enfermedad adrenal.

Son raras las manifestaciones clínicas generalizadas en pacientes con síndrome de ACTH ectópica; las más frecuentes son hipopotasemia y alcalosis metabólica. Son comunes: hiper- pigmentación, pérdida de peso, debilidad y poliuria (diabetes insípida de tipo nefrógeno). En los casos de secreción ectópica de ACTH secundarios a neoplasias pulmonares, es posible que la ausencia de manifestaciones clínicas generalizadas se deba a la corta duración de la enfer- medad neoplásica de fondo.

La depresión, el alcoholismo, la medicación y trastornos de la alimentación pueden causar datos clínicos y de laboratorio que han sido denominados “seudoCushing” y desaparecen si el proceso primario es bien tratado.

DIAGNÓSTICO

El exceso de cortisol produce un efecto evidente en las condiciones clínicas, hematológicas, bioquímicas y endocrinas. Es frecuente que exista policitemia y neutrofilia; hemoglobina su- perior a 15 g, linfopenia menor a 25%, con disminución en la cuenta de eosinófilos. Sin em- bargo, la ausencia de estas alteraciones no descarta el síndrome de Cushing.

Las cifras de glucemia en ayuno pueden estar ligeramente altas o tener un patrón diabético. Las alteraciones electrolíticas comprenden sodio normal o elevado, con potasio disminuido. En algunos casos puede haber hiponatremia por incremento del recambio de sodio en el riñón. En situaciones crónicas, el bajo porcentaje de agua corporal es resultado del exceso de grasa.

El potasio plasmático y las concentraciones de bicarbonato son normales en la mayor par- te de los casos. Cuando existe alcalosis hipopotasémica se debe sospechar carcinoma supra- rrenal o producción de ACTH ectópica. Las determinaciones de calcio y fósforo séricos son normales, aunque puede haber hipercalcemia. La osteoporosis puede condicionar excreción aumentada de calcio y fosfatos.

Es fundamental para el diagnóstico la cuantificación exacta de cortisol en orina de 24 horas; la cuantificación de 17-hidroxicorticoesteroides y de 17-cetoesteroides no es muy reco- mendable ya que pueden dar resultados falsos negativos o positivos.

Otro análisis de detección de hipercortisolismo es la prueba de supresión nocturna con do- sis baja de dexametasona, se administra 1 mg en la noche a las 23:00 horas y se hace determi- nación de cortisol a las 8:00 horas; en personas sanas la dexametasona suprime la producción de hormona liberadora de corticotropina, la ACTH y el cortisol. En pacientes con síndrome de Cushing no suprime la producción de cortisol; la concentración sérica de cortisol se man- tiene por arriba de 5 µg/dL. Algunas enfermedades psiquiátricas, así como el estrés físico y psicológico, pueden ocasionar ausencia de supresión de cortisol, lo que también sucede en enfermedades crónicas y alcoholismo, en donde el enfermo se vuelve resistente a la supresión. La difenilhidantoína acelera el metabolismo de la dexametasona, lo que puede ocasionar va- lores altos de cortisol matutino. El tratamiento con estrógenos aumenta la unión del cortisol a la transcortina, lo que también produce valores altos de cortisol.

Recientemente se han recomendado mediciones de cortisol en saliva durante la noche con alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de síndrome de Cushing. Es un método más práctico y sencillo en pacientes externos y se ha utilizado también en pacientes hospita- lizados aunque en estos últimos el estrés del internamiento puede interferir con la secreción de cortisol. La ansiedad de la hospitalización puede ser atenuada por la colección de muestras después de una noche de estancia. La influencia de factores extrínsecos puede ser más difícil de controlar; sin embargo, no hay una evaluación precisa de un límite pertinente entre un pa- ciente interno o externo.

Por otro lado, el síndrome de Cushing leve o subclínico puede ser más común que el sín- drome de Cushing como tal, varios estudios reportan una prevalencia de 3 a 5% de síndrome de Cushing leve en pacientes diabéticos tipo 2 o pacientes con osteoporosis. Otros estudios Son raras las manifestaciones

clínicas generalizadas en pacientes con síndrome de ACTH ectópica; las más frecuentes son hipopotasemia y alcalosis metabólica.

Es fundamental para el diagnóstico la cuantificación exacta de cortisol en orina de 24 horas.

El tratamiento con ketoconazol no ofrece curación pero mejora el estado metabólico del paciente.

Recientemente la mifepristona demostrará ser un antagonista de los glucocorticoides: al ocupar los receptores bloquea parcialmente la respuesta de ACTH a la hormona liberadora de corticotropina (CRH). han demostrado que de 5 a 20% de los pacientes con incidentalomas tienen síndrome de Cus-

hing subclínico, por lo que se recomiendan estudios sistemáticos al respecto.

A continuación habrá que medir los niveles plasmáticos de ACTH (y repetirse en varias ocasiones), cuyos valores de referencia son de 20 a 80 pg/mL, por las variaciones que pueden encontrarse. Es común que las concentraciones de dicha hormona se mantengan normales en casos de enfermedad de Cushing dependiente de la hipófisis, o pueden estar ligeramente elevadas cuando hay adenomas hipofisarios secretores de ACTH. Mayores aumentos en la concentración de ACTH indican secreción ectópica, aunque los tumores carcinoides peque- ños también producen concentraciones normales o ligeramente elevadas de esta hormona. La supresión de ACTH es un indicio de tumor suprarrenal.

El siguiente paso es tomar imágenes de la hipófisis; el mejor estudio es la resonancia magnética nuclear; también deben realizarse radiografías de tórax para descartar tumoración intratorácica relacionada con la producción ectópica de ACTH. De todas las lesiones 50% no se logran observar por ser éstas diminutas.

Si aún no se tiene una comprobación diagnóstica se procede a realizar tomas de muestras del seno petroso inferior para determinar concentración de ACTH; se pasan catéteres vía vena femoral hasta los senos petrosos inferiores, que drenan de la hipófisis, si la concentración de ACTH es alta entonces se confirma el tumor hipofisario. Este procedimiento es considerado el estándar de elección para el diagnóstico definitivo de lesiones dependientes de ACTH. La precisión de la prueba aumenta cuando se mide la respuesta de ACTH a la administración de la hormona liberadora de corticotropina (CRH). En caso de ser reportes normales, se indicará tomografía computada de tórax y abdomen buscando de otra causa ya sea en pulmón, supra- rrenales, páncreas o intestino.

TRATAMIENTO

En caso de adenoma hipofisario el tratamiento quirúrgico ofrece ventajas debido a que han mejorado las técnicas de microcirugía y las técnicas de radioterapia. Hay que realizar ciru- gía transesfenoidal que ofrece una remisión de hasta 90% pero con posibilidad de recaída a los cinco años; si la cirugía transesfenoidal no cura al paciente habrá que intentar con otras medidas terapéuticas como la hipofisectomía total con la que la morbilidad y mortalidad se incrementan. Uno de cada cinco pacientes pueden fallecer a los pocos días y el que sobrevive puede sufrir graves complicaciones como hemorragias o infecciones. Habrá que considerar repetir el procedimiento quirúrgico pero ahora con probabilidad de hipofisectomía total.

También se considera el tratamiento con ketoconazol, que bloquea la esteroidogénesis en las glándulas suprarrenales, no ofrece curación, pero mejora el estado metabólico del pacien- te; se aplica en dosis de 600-800 mg/día. La aminoglutetimida inhibe la síntesis de cortisol, pero se acompaña de incremento en la ACTH, por lo que no se considera un buen agente terapéutico. El fármaco adrenolítico o DDD (mitotano) inhibe el cortisol y causa atrofia su- prarrenal (sobre todo de las capas fascicular y reticular), induce remisión en cerca de 80% de los casos de enfermedad de Cushing, pero se han reportado recaídas hasta en 60% de los pa- cientes al momento de suspender el tratamiento. También se ha administrado metirapona, que es un bloqueador enzimático de la síntesis de cortisol, es efectiva para el control bioquímico a corto plazo, pero el alto costo y efectos colaterales en el tracto gastrointestinal, además de somnolencia, depresión y exantemas, limitan su uso.

Recientemente la mifepristona, un agente antiprogestina ha demostrado ser un antago- nista de los glucocorticoides: al ocupar los receptores bloquea parcialmente la respuesta de ACTH a la hormona liberadora de corticotropina (CRH), lo que parece favorecer el control de la enfermedad. También se han utilizado antagonistas de serotonina o dopaminérgicos como ciproheptadina y bromocriptina sin éxito.

La radiación de la hipófisis también resulta eficaz, sobre todo si es utilizada en forma simultánea con mitotano. También se ha logrado curación con radiocirugía estereotáxica, aun- que se reporta hipopituitarismo en un buen porcentaje de los casos.

La adrenalectomía se indica en caso de ACTH ectópica cuando la lesión primaria no es visible. Se recomienda también administrar calcio y vitamina D en casos de osteoporosis.

En caso de adenoma hipofisario el tratamiento quirúrgico ofrece ventajas debido a que han mejorado las técnicas de microcirugía y de radioterapia.

49. insuficiencia suprarrenal