Sub-theme 2.1.: School structure and bullying

En el cuadro 47.2 se muestran los tipos y la frecuencia de cáncer de tiroides. Los tumores de la glándula tiroides se originan del epitelio folicular de las células C o parafoliculares y de elementos del estroma no epiteliales.

La OMS ha realizado la clasificación de los tumores tiroideos epiteliales malignos e in- cluye los carcinomas diferenciados (papilares y foliculares), carcinoma medular y carcinomas indiferenciados (anaplásicos).

El cáncer papilar de tiroides aparece en 80% de los casos, con una relación mujer- hombre de 3:1, es un tumor generalmente no encapsulado, que tiene una estructura papilar con o sin folículos y poco coloide. Desde el punto de vista histológico, el cáncer papilar de tiroides se distingue por células y núcleos grandes, citoplasma en cristal esmerilado, son frecuentes las inclusiones citoplasmáticas intranucleares y cuerpos de psammoma (calcifi- En los casos de cáncer papilar

de tiroides que ocurren después de una radiación, la frecuencia de activación de RET/ PTC está entre 60 y 80%.

El cáncer papilar de tiroides afecta a 80% de los casos, con una relación mujer-hombre de 3:1.

caciones laminadas). En algunos casos puede observarse desarrollo folicular, lo que hace necesario recurrir a las características citológicas de estas células para realizar el diagnós- tico de variante folicular del carcinoma papilar. Se han identificado diversos subtipos del carcinoma tiroideo diferenciado (cuadro 47.3).

El cáncer folicular de tiroides representa casi 15% de los tumores malignos de tiroides; estas cifras pueden aumentar en las zonas de bocio endémico y la relación hombre mujer es de 3:1. Desde el punto de vista histológico, su aspecto celular o microfolicular puede hacerlo indistinguible de los adenomas benignos, adenomas autónomos funcionantes (benignos) y los casos de cáncer folicular de tiroides bien diferenciado, lo que puede plantear problemas diagnósticos. La atipia nuclear, el pleomorfismo celular y las células que forman racimos o manchas se consideran más sospechosos que los microfolículos, la pobreza de coloide o am- bos. Los tumores de células de Hürthle pueden representar adenomas benignos o carcinomas foliculares, la variante de células de Hürthle (células policlonales con abundante citoplasma oxifílico) con evolución más agresiva, metástasis y menor avidez por el yodo radioactivo. Predomina en las mujeres con una relación 3:1.

El carcinoma medular de tiroides es un tumor neuroendocrino, originado a partir de las células C parafoliculares de tiroides secretoras de calcitonina; representa 3 a 5% de las neo- plasias tiroideas; su frecuencia es mayor en las mujeres que en los hombres. El carcinoma me- dular de tiroides se distingue por células redondas, poliédricas o fusiformes, generalmente sin desarrollo folicular. La proteína amiloide es característica del carcinoma medular de tiroides. La tinción con inmunohistoquímica de los gránulos citoplasmáticos para calcitonina confirma el carcinoma medular de tiroides.

El cáncer folicular de tiroides representa casi 15% de los tumores malignos de tiroides.

El carcinoma medular de tiroides es un tumor neuroendocrino originado a partir de las células C parafoliculares de tiroides secretoras de calcitonina, representa 3 a 5% de las neoplasias tiroideas.

Cuadro 47.2. Tipos de neoplasia tiroidea

Tipo Frecuencia (%) Bien diferenciados • Papilar • Folicular • células de Hürthle 87-90 75 10 2-4 Anaplásicos 1-2

Cáncer medular de tiroides

• esporádico • Familiar 5-9 6 3 Linfomas 1-3 Sarcomas < 1

Cuadro 47.3. Subtipos histológicos de cáncer diferenciado de la tiroides

Cáncer papilar Cáncer folicular

Microcarcinoma Mínimamente invasor

encapsulado Ampliamente invasor

Variante folicular Puro (típico)

células altas células claras

células columnares Oxifílico (células de Hürthle)

esclerosante difuso insular

Oxifílico (células de Hürthle) células claras

El carcinoma anaplásico representa 2 a 5% de los casos; es un tumor indiferenciado que se origina en el epitelio folicular tiroideo, con pleomorfismo y células gigantes raras y fusifor- mes. En 20% de los casos hay antecedentes de carcinoma diferenciado tiroideo y en otro 20% coexisten. Alrededor de 70% son mujeres y generalmente son pacientes de mayor edad que la observada en otros carcinomas.

Los linfomas tiroideos suelen asociarse con tiroiditis de Hashimoto. Los linfomas agresi- vos se diagnostican por la clínica y la presencia de linfocitos, cursan con un crecimiento más lento que los tumores anaplásicos. Los estudios de inmunohistoquímica pueden ser útiles para su diagnóstico, sobre todo cuando hay bajo grado de malignidad.

CUADRO CLÍNICO

El nódulo tiroideo asintomático es la forma más frecuente de manifestación de los carcinomas diferenciados. Un nódulo tiroideo duro, de crecimiento rápido y fijo a planos profundos orienta al diagnóstico de malignidad. Otros datos que hacen sospechar el diagnóstico de cáncer son nódulo tiroideo en hombres, edades extremas de la vida, adenomegalias en el cuello, disfonía y pérdida de peso.

Un paciente con cáncer de tiroides generalmente mantiene la función tiroidea dentro de parámetros normales; sin embargo, en algunos casos, si hay gran extensión del tumor, pueden existir datos de hipotiroidismo.

En 70% de los casos, el cáncer papilar de tiroides está confinado a un lóbulo y en 20% es multifocal. El cáncer papilar de tiroides tiende a diseminarse por vía linfática a los ganglios linfáticos, hecho que no significa mal pronóstico. El espectro evolutivo del cáncer papilar de tiroides va desde benigno hasta una evolución agresiva. La invasión local y las metástasis a distancia son de mal pronóstico en esta neoplasia; en su ausencia la mortalidad es de 2% a los veinte años y con metástasis de 26%.

Los pacientes con cáncer folicular de tiroides son de mayor edad que los afectados de cáncer papilar de tiroides y existe un espectro clínico variable que va desde poco invasor con buen pronóstico hasta aquellos con marcada invasión vascular y metástasis hematógenas. Es- tos últimos tienen peor pronóstico, con supervivencia media a los veinte años inferior a 86%.

El cáncer folicular de tiroides produce metástasis por vía hematógena a pulmones y hue- sos (líticas). La compresión sobre tejidos vecinos (disfonía, disfagia, disnea, tos, etc.) implica progresión de la enfermedad.

El carcinoma anaplásico se manifiesta como una masa tiroidea que, al ser estudiada, por lo general ya se ha diseminado localmente en el cuello (ganglios, grasa, laringe, tráquea, esófago y grandes vasos) o a distancia (pulmón y pleuras y con menor frecuencia al hueso y otros tejidos). Este tumor tiene evolución rápida, con antecedentes de bocio multinodular en la mitad de los casos, causa progresivamente dolor, disnea, tos y disfonía, además de pérdida de peso, anorexia, astenia y en ocasiones fiebre de origen oscuro. La glándula se encuentra aumentada de tamaño en forma asimétrica, sensible, con consistencia nodular, dura y a veces fluctuante por necrosis. En algunos casos hay un nódulo solitario o incluso un bocio difuso, pero casi siempre adherido a planos profundos y no desplazables al deglutir. También puede haber paresia o parálisis de las cuerdas vocales.

DIAGNÓSTICO

Deben seguirse los pasos de estudio del nódulo tiroideo (ver capítulo 46); la historia clínica y la adecuada exploración de la glándula tiroides son importantes; sin embargo, la biopsia por aspiración con aguja fina es el método de elección para diferenciar las neoplasias malignas.

La biopsia por aspiración con aguja fina es indispensable para el diagnóstico del cáncer papilar de tiroides, del carcinoma medular de tiroides y del carcinoma anaplásico de tiroides, pero no puede predecir con seguridad el diagnóstico prequirúrgico del cáncer folicular de ti- roides, en especial en los casos encapsulados y angioinvasores. Su precisión es mayor al 90%, depende de la inclusión o no de las lesiones sospechosas para la intervención. Estas últimas Los linfomas tiroideos

suelen asociarse con tiroiditis de Hashimoto.

El cáncer folicular de tiroides produce metástasis por vía hematógena a los pulmones y los huesos.

El carcinoma anaplásico se manifiesta como una masa tiroidea que, al ser estudiada, por lo general ya se ha diseminado localmente en el cuello (ganglios, grasa, laringe, tráquea, esófago y grandes vasos) o a distancia (pulmón y pleuras y con menor frecuencia al hueso y otros tejidos).

tienen características atípicas que no son inequívocamente malignas y tienen arquitectura ce- lular o citología anormal sugestiva, pero no diagnóstica, de malignidad.

En la gammagrafía el tumor tiroideo, en forma general, se distingue por imagen de hipo- captación.

Los resultados de la biopsia por aspiración con aguja fina pueden ser: un diagnóstico no definitivo informando un resultado insatisfactorio, intermedio o sospechoso. En estos ca- sos las técnicas de biología molecular pueden ser un método objetivo para asegurarnos un diagnóstico confiable y son de mayor utilidad en los casos de diagnóstico indeterminado de cáncer folicular de tiroides, que pueden ser pacientes con adenoma o cáncer de bajo grado de malignidad.

Desde 1970 la tiroglobulina ha sido un marcador tumoral de cáncer de tiroides residual o recidivante. La vigilancia posoperatoria de pacientes con cáncer de tiroides tiene varias limitaciones. En años recientes la TSH recombinante humana (TSHrh) se ha administrado para evitar el hipotiroidismo y retirar la levotiroxina, previamente necesaria para alcanzar una adecuada estimulación con TSH; no obstante, el uso de TSHrh es caro y puede estimular el crecimiento del tumor. Además, los anticuerpos antitiroglobulina pueden detectarse en 20% de los pacientes con cáncer de tiroides y pueden interferir con el inmunoensayo sérico para tiroglobulina, aunque los anticuerpos antitiroglobulina pueden indicar tejido tiroideo residual

per se, llevando como consecuencia a un diagnóstico y terapéutica adecuados.

TRATAMIENTO

El cáncer diferenciado de tiroides tiene, en general, buen pronóstico, la elección del trata- miento debe basarse en la extensión de la enfermedad, la edad del paciente y la existencia de comorbilidades.

Intervención quirúrgica

La intervención quirúrgica es el tratamiento de elección en el cáncer de tiroides. La tiroi- dectomía total está indicada en tumores mayores de un centímetro, extensión extratiroidea o con metástasis. La cirugía más agresiva se asocia con un menor número de recurrencias; la elección de la técnica depende del riesgo de la lesión a tratar. En casos de un tumor de menos de un centímetro, confinado a un lóbulo, puede realizarse una lobectomía unilateral; en caso de detectarse adenopatías es conveniente una disección ganglionar de cuello, mientras que si existe invasión esofágica o traqueal, la cirugía debe ser más radical. En general, se debe realizar una tiroidectomía total, debido a que el cáncer papilar es bilateral en 60 a 85% de los casos, además 5 a 10% de las recidivas se observan en el lóbulo contralateral, 50% de las muertes relacionadas con el cáncer de tiroides se deben a complicaciones de recurrencias locales. Además, facilita la ablación con radioyodo y el seguimiento con la determinación de tiroglobulina. Las complicaciones de la cirugía, como el hipoparatiroidismo, la lesión del la- ríngeo recurrente y los nervios laríngeos superiores, dependen de las habilidades del cirujano. Radioyodo

La captación del radioyodo depende de la existencia de concentraciones elevadas de TSH y de la ausencia del bloqueo de la captación de yodo por el tejido tiroideo. La radiación β que emite el radioyodo al ser captado es la base para la destrucción de las células tiroideas normales y tumorales. La captación del radioyodo puede valorarse mediante el rastreo gammagráfico que se basa en la emisión de radiaciones γ por dicho radioisótopo. El uso de dosis ablativas de radioyodo, después de la cirugía, disminuye las recidivas locales y regionales en 50% y en los casos de tumores mayores de 1 a 1.5 cm de diámetro, multicéntricos o en casos de invasión local, ha demostrado disminuir la mortalidad.

Por otra parte, está indicado el tratamiento ablativo con radioyodo de restos tiroideos aparentemente normales en los casos de neoplasias diferenciadas, mayores de 1.5 cm de diá- metro, con enfermedad extratiroidea y en sujetos mayores de 45 años de edad.

El radioyodo también está indicado en el tratamiento de la enfermedad residual o metas- tásica, donde ha demostrado que disminuyen la recurrencia y la mortalidad. El procedimiento

Los resultados de la biopsia por aspiración con aguja fina pueden ser: un diagnóstico no definitivo e informarnos un resultado insatisfactorio, intermedio o sospechoso.

El cáncer diferenciado de tiroides tiene, en general, buen pronóstico.

La cirugía es el tratamiento de elección en el cáncer de tiroides.

La tiroglobulina es un marcador tumoral de cáncer de tiroides residual o recidivante.

se realiza de cuatro a doce semanas después de la cirugía. Se recomiendan dosis ablativas de 30 mCi en el cáncer papilar de tiroides menor a 3 cm, sin extensión extratiroidea ni afección ganglionar. En el resto se recomiendan dosis de 100 mCi, en particular en el cáncer folicular de tiroides, en tumores mayores a 3 cm, con afección extratiroidea o ganglionar. Si hay enfermedad residual o adenopatías cervicales o mediastínicas recurrentes, metástasis pulmonar o en huesos u otros tejidos, la dosis a administrar es entre 100 y 200 mCi. Las complicaciones agudas son tiroiditis por radiación, edema indoloro del cuello, náuseas, sialoadenitis y hemorragia. Otros tratamientos

Radiación externa

Esta modalidad terapéutica se utiliza en pacientes con cáncer de tiroides que no capta radioyo- do, como adyuvante al tratamiento quirúrgico; también se ha utilizado como tratamiento palia- tivo de metástasis óseas e intracraneales. Se debe considerar en pacientes mayores con cáncer papilar de tiroides avanzado localmente; también tiene un papel importante en el tratamiento del linfoma tiroideo para controlar la enfermedad y reducir las recidivas locales.

La reintervención quirúrgica es el tratamiento más indicado en los casos de recidiva local. La quimioterapia está indicada en cánceres diferenciados progresivos y sintomáticos sin respuesta a otros tratamientos.

Nuevas terapias en el cáncer de tiroides

La doxorrubicina, los derivados del platino y los taxanos son los principales citotóxicos contra el carcinoma de tiroides. En los últimos 10 años han surgido nuevas terapias para el carcinoma avanzado de tiroides debido a los descubrimientos en mutaciones oncogénicas en carcinomas papilar y medular de tiroides. Estas mutaciones somáticas en señalización de cinasas BRAF y RAS y los rearreglos RET/PTC en el carcinoma medular de tiroides han permitido la activa- ción constitutiva de señalizaciones de la proteína cinasa. Con base en estudios experimentales, el análisis de microcarcinomas y cambios cromosómicos inducidos por radiaciones, se ha su- gerido que los carcinomas papilares emergen como resultado de una sola mutación activada en uno de estos tres genes. Para el carcinoma medular todas las formas familiares de enfermedad emergen debido a una mutación en la línea germinal heredable que activa la mutación en RET; mutaciones somáticas idénticas ocurren en las células. Otro aspecto importante es el reconoci- miento de importantes procesos fisiológicos que facilitan el crecimiento tumoral, procesos que reflejan ya sea normalidad (angiogénesis inducida por hipoxia) o procesos anormales (como modificaciones epigenéticas de cromosomas ADN e histonas). La angiogénesis tiene un papel importante en el desarrollo de células tumorales y metástasis y la neovascularización es esen- cial para obtener nutrientes y oxigeno, remueve productos de desgaste y establece metástasis a distancia.

Varios factores proangiogénicos se han identificado: factor de crecimiento fibroblástico básico, factor de crecimiento derivado de las plaquetas y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). La actividad angiogénica del VEGF-A está mediada a través de la unión a dos receptores a las tirosinas-cinasas VEGFR-1 y VEGRF-2.

Con base en los nuevos conocimientos bilógicos del cáncer de tiroides se han desarrollado nuevas drogas enfocadas al bloqueo de la vía de las cinasas.

Inhibidores de cinasas

Estos medicamentos son parcialmente electivos, capaces de inhibir múltiples cinasas y afectan múltiples vías de señalización. Estos medicamentos tienen efectos adversos como hiperten- sión arterial, diarrea y lesiones dérmicas. Muchos de los estudios de estos medicamentos se encuentran en fase II (eficacia). Los medicamentos que se han estudiados son: motesanib, di- fosfato, vandenatif, sorafenib, axitinib, imatinib y gatinib, entre otros agentes antivasculares.

Además de los inhibidores antigénicos de cinasa como el VEGFR existen otras drogas capaces de inhibir la angiogénesis o la ruptura de vasos del tumor, estos agentes son: la ta- lidomida y el fosfato de combretastatina A4, que han sido de particular interés en casos de carcinoma de tiroides anaplásico.

La doxorrubicina, los derivados del platino y los taxanos son los principales citotóxicos contra el carcinoma de tiroides.

Agentes con blancos intranucleares

Las anormalidades de la expresión genética contribuyen a la progresión de cáncer tiroideo, por lo que se han desarrollados medicamentos dirigidos a estas alteraciones blanco, un ejem- plo de este tipo de medicamentos es la rosiglitazona.