Sub-theme 1.3.: Peer-pressure and deviant peer affiliation

INTRODUCCIÓN

El cáncer de tiroides es poco común; sin embargo, es la neoplasia más frecuente de las glán- dulas endocrinas excluyendo los ovarios (cuadro 47.1).

Estudios recientes realizados en Europa, Estados Unidos, Canadá y Australia informaron un incremento constante del cáncer de tiroides. Este aumento se acompaña de cambios en la distribución de los tipos histológicos con un particular incremento en el cáncer papilar de tiroides. Esta tendencia se atribuye a los factores de riesgo, como la exposición a radiaciones, el aporte complementario de yodo, factores reproductivos y hormonales en las mujeres, entre otros. Se pueden encontrar diferentes tipos histológicos y un espectro clínico amplio que va desde un tumor asintomático hasta formas agresivas. Los tumores diferenciados son curables, mientras que los poco diferenciados son agresivos y tienen muy mal pronóstico. A pesar de los avances en el tratamiento del cáncer de tiroides, la recurrencia de la enfermedad y las metás- tasis pueden ocurrir en 20% de los pacientes. La detección molecular del ADN específico en

Estudios recientes realizados en Europa, Estados Unidos, Canadá y Australia han informado un incremento constante del cáncer de tiroides.

Cuadro 47.1. Frecuencia de cáncer en las glándulas endocrinas Tipo Frecuencia (%) Tiroides 87 Páncreas endocrino 5.0 Adrenal 3.4 Timo 2.6 Glándula pineal 0.8 Hipófisis 0.5 Paratiroides 0.4

Paraganglioma o cuerpo carotídeo 0.2

el tumor o en los tejidos, o el ARNm en la sangre periférica y en la biopsia por aspiración con aguja fina o en la pieza quirúrgica mediante técnicas de PCR, se han propuesto como nuevas técnicas diagnósticas. Existe controversia en relación con la utilidad de las técnicas con PCR en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con cáncer de tiroides.

EPIDEMIOLOGÍA

La frecuencia del cáncer de tiroides es de 1.2%. La prevalencia de esta neoplasia se está incrementando debido al mayor número de casos que se diagnostican y al mayor empleo de radioterapia de cabeza y cuello entre otras causas. Los microcarcinomas o carcinomas ocultos de tiroides de menos de un centímetro de diámetro generalmente no se informan. El microcar- cinoma se hace evidente ante tiroidectomías realizadas por otras causas o, bien, en estudios de necropsias, y se ha informado con una frecuencia del 2 al 36% de las glándulas tiroides sin nódulo palpable.

El cáncer diferenciado de tiroides comprende entre 80 y 90% de todos los casos. En los países con ingestión adecuada de yodo el cáncer papilar de tiroides es el más frecuente, 80%, seguido del cáncer folicular de tiroides en 20%.

El cáncer papilar de tiroides se ha ido incrementando en los últimos años, es más frecuen- te en las mujeres que en los hombres con una incidencia en algunos países de 8.1/100,000 mujeres y de 3.1/100,000 hombres. Ocurre con menor frecuencia en la infancia.

El cáncer folicular de tiroides es más frecuente en zonas con bocio endémico. Algunos estudios han demostrado que el contenido de yodo en los alimentos es uno de los principales factores que han provocado un cambio en la frecuencia del cáncer de tiroides. La comple- mentación de la dieta con yodo ha incrementado la proporción de cáncer y ha disminuido la frecuencia de cáncer folicular de tiroides. Además del género femenino, la edad avanzada, la ingestión de yodo y las radiaciones durante la infancia son factores importantes para el desa- rrollo de cáncer folicular de tiroides.

El cáncer folicular de tiroides es un cáncer que afecta con mayor frecuencia a las mujeres y a los adultos mayores de 50 años de edad. Se ha encontrado relación entre cáncer de mama y cáncer folicular de tiroides.

ETIOLOGÍA

Se han observado varios factores de riesgo del cáncer de tiroides: genéticos y ambientales, de estos, las radiaciones son uno de los factores más importantes.

Factores genéticos

Se ha encontrado mayor frecuencia de cáncer folicular de tiroides asociado con el HLA DR1 y HLA DR7 en zonas con déficit de yodo. Por el contrario, la frecuencia de cáncer papilar de tiroides es mayor en zonas con aporte complementario de yodo.

La frecuencia del cáncer de tiroides es de 1.2%.

El cáncer diferenciado de tiroides comprende entre 80 y 90% de todos los casos. En los países con ingestión adecuada de yodo el cáncer papilar de tiroides es el más frecuente, 80%, seguido del cáncer folicular de tiroides en 20%.

Se ha encontrado mayor frecuencia de cáncer folicular de tiroides asociado con el HLA DR1 y HLA DR7 en zonas con déficit de yodo.

Radiaciones

La exposición de la glándula tiroides a radiaciones puede ser a través de la aplicación de radio- terapia o por las radiaciones ambientales de las plantas, bombas nucleares o por la ingestión o aplicación de radioisótopos que se concentran en la glándula tiroides. Otros factores potencia- les que pueden predisponer al cáncer de tiroides incluyen el contenido de yodo en la dieta, el efecto de las hormonas esteroides y otras fuentes ocupacionales.

La exposición de la glándula tiroides a radiaciones durante la infancia es uno de los fac- tores ambientales más importantes del desarrollo de cáncer de tiroides. Los estudios de indi- viduos que recibieron radiaciones nucleares, como los supervivientes a las bombas atómicas de Hiroshima y Nagasaki, y los expuestos a las radiaciones en Chernobil, han demostrado lo siguiente: a menor edad de exposición a la radiación, el riesgo de cáncer de tiroides es mayor. Los efectos de las radiaciones pueden persistir durante varias décadas, aunque disminuyen con el tiempo. El efecto de las radiaciones es mayor en las niñas y en las mujeres.

Las mutaciones genéticas de tipo somático tienen un papel importante en la etiología del cáncer inducido por radiaciones. Asimismo, los pacientes a quienes durante su juventud se les trató con radiaciones para afecciones como el acné, hipertrofia de las amígdalas, hipertrofia timíca, etc., también tienen mayor riesgo de cáncer de tiroides.

En conclusión, las radiaciones son el factor de riesgo más importante asociado con el de- sarrollo del carcinoma de la tiroides; sin embargo, una historia de nódulos o nódulos benignos parece incrementar el riesgo. Los cuatro principales tipos histológicos de carcinoma (papilar, folicular, anaplásico y medular) tienen diferentes factores de riesgo y la rareza de la enferme- dad hace difícil estudiar los tipos histológicos por separado. Aunque la fuente de datos provie- ne de varios estudios de carcinoma tiroideo inducido por radiaciones esto ha ayudado a resol- ver preguntas respectos a la forma y la curva dosis-respuesta. El papel del yodo, la dieta, los factores hormonales, reproductivos y genéticos aún no se han podido determinar con claridad. PATOGENIA

Oncogenes

Los tumores tiroideos se originan por el crecimiento anormal de un tipo celular tiroideo, pro- vocado por mutaciones en los oncogenes o en los genes supresores de los tumores. Estas ano- malías genéticas son mutaciones somáticas adquiridas, diferentes a las heredadas, puesto que la mayor parte de los tumores tiroideos son esporádicos y no familiares, como los que suceden en las neoplasias endocrinas múltiples. Hay algunos datos que sugieren la trasformación de los nódulos hiperplásicos o adenomas foliculares a cáncer folicular de tiroides que tienen un ori- gen monoclonal, y se observa actividad oncogénica (mutaciones, traslocaciones del oncogén RAS o ambas) y anormalidades citogenéticas (eliminaciones) del brazo p del cromosoma 3 en ambas lesiones. En el cáncer papilar de tiroides se han identificado alteraciones estructurales cromosómicas del brazo largo del cromosoma 10; entre éstas se encuentran las inversiones y las traslocaciones de los protooncogenes NTRK1 y RET, miembros de la familia tirosina- cinasa. Estas últimas se encuentran en 60 a 80% de los casos de cáncer folicular de tiroides que se expusieron a las radiaciones del accidente nuclear de Chernobil o en la infancia. También se han observado mutaciones del gen supresor tumoral p53 con la producción de una proteína p53 inactiva en carcinomas anaplásicos.

Se ha demostrado que el rearreglo de los genes que involucran los protooncogenes RET y TRK causan eventos específicos en algunos subtipos del cáncer de tiroides. La activación oncogénica de estos genes se lleva a cabo mediante la fusión del dominio de tirosina-cinasa con la secuencia N terminal de otro gen en el mismo u otro cromosoma. Los oncogenes TRK se crean mediante el rearreglo del gen NKT1, el cual codifica para un receptor del factor de crecimiento y está ligado a tres genes de activación diferente. En el caso del rearreglo de RET, los oncogenes quiméricos resultantes han sido llamados PTC, que es un acrónimo para cáncer papilar de tiroides. Varias formas quiméricas se han identificado, las más frecuentes son RET/ PTC 1, 2 y 3. En su asociación con el cáncer papilar de tiroides, RET/PTC se encuentra en menos de la mitad de los casos no asociados con radiaciones. En los casos de cáncer papilar

La exposición de la glándula tiroides a radiaciones durante la infancia es uno de los factores ambientales más importantes en el desarrollo de cáncer de tiroides.

Los tumores tiroideos se originan por el crecimiento anormal de un tipo celular tiroideo, provocado por mutaciones en los oncogenes o en los genes supresores de los tumores.

Se han identificado alteraciones estructurales cromosómicas del brazo largo del cromosoma 10; entre éstas se encuentran las inversiones y las traslocaciones de los proto-oncogenes NTRK1 y RET, miembros de la familia tirosina-cinasa.

de tiroides que ocurren después de una radiación, la frecuencia de activación de RET/PTC está entre 60 y 80%. En RET/PTC 3 puede estar ligado a las radiaciones como efecto mutagénico o ser una característica distintiva de este cáncer en niños.

Cáncer papilar de tiroides

En relación con la genética de los tumores, la mutación oncogénica única no es suficiente para inducir transformación maligna. Hay evidencia que la activación de rearreglos de receptores de tirosinas-cinasas (por ejemplo: RET/PTCs y NTRK) son probablemente eventos tempra- nos en el cáncer papilar de tiroides. En forma similar, estudios recientes indican que el cáncer papilar alberga mutaciones mutuamente excluyentes de RET/PTC o RAS o B-RAF para un requerimiento de activación constitutiva de esta vía de señalización (presumiblemente activa- ción de la vía MEK-ERK) en la iniciación tumoral.

El carcinoma papilar tiene una baja tasa de aneuploidia, pérdida de la heterocigosidad e inestabilidad microsatelital. Esto predice que la clona permanecerá bastante homogénea y explica en parte el excelente pronóstico y respuesta a la terapia de este tipo de cáncer. Cáncer folicular de tiroides

Los carcinomas foliculares se cree que emergen de adenomas benignos. Faltan pruebas absolutas de la transición de adenoma a carcinoma pero la existencia de un fenotipo intermedio (por ejemplo carcinoma folicular mínimamente invasivo) es consistente con esta microevolución. El carcinoma folicular es más común en las regiones deficientes de yodo, sugiriendo que el mecanismo proliferativo puede ser un factor importante en su desarrollo. Las mutaciones en los 5 genes RAS manifestados (H-RAS, N-RAS y el K-RAS) se observan en adenomas foliculares y en carcinomas, aunque parecen ser más prevalentes en el último. No está claro por qué la mutación RAS es P.919 asocia- da con PTC y FTC. Se puede especular que el impacto de la mutación RAS sobre el fenotipo del tumor puede diferir de acuerdo con si ocurre temprana o tardíamente en la progresión del tumor y con otras cooperaciones genéticas que están asociadas. Los rearreglos en PAS8-PPARI3I se presentan específicamente en neoplasias foliculares, particularmente en el carcinoma folicular. Basándose en la observación de que FTC tiene mutaciones en RAS o rearreglos PAX8PPARI3I, pero raramente en ambos, se ha propuesto la existencia de dos distintas vías moleculares de sobreposición iniciadas por esta oncoproteína. FTC tiene mayor taza de aneuploidia y pérdidas alélicas, consisten- tes con la inestabilidad cromosómica.

Carcinomas de tiroides anaplásico e indiferenciado

La etapa final del cáncer tiroideo es caracterizada por pérdida de diferentes propiedades, ma- yor invasividad y diseminación metastásica. Las mutaciones del gen supresor p33 son una ca- racterística común del cáncer indiferenciado de la tiroides y este supresor tumoral es un fuerte candidato para la transición de carcinoma diferenciado a carcinoma anaplásico.