Su utilización se basa en el principio de que la contracción vesical, es resultado de la estimulación de los receptores muscarínicos-colinérgicos parasimpáticos del músculo liso de la vejiga urinaria. Por tanto en una patología como vejiga hiperactiva, su uso determina una mejoría sintomática inmediata, al disminuir la hipercontractilidad y eliminar además, las contracciones vesicales no inhibidas (CNI). No nos olvidemos entonces que la efectividad de los fármacos anticolinérgicos-antimuscarínicos tiene acción sobre los receptores muscarínicos M2 y M3 los cuales coexisten en el músculo liso vesical. Siendo los receptores muscarínicos M3 los de mayor responsabilidad en la activación de la contractilidad del músculo detrusor.
La actividad de los receptores muscarínicos es dinámica y modificable debido a cambios que se suceden en su micro y macroambiente, por factores como la vejez, enfermedades de etiología variada, presencia o no de obstrucción urinaria infravesical, y factores conductuales.
Esto deberemos siempre tenerlo en nuestras mentes a la hora de enfocar una terapia farmacológica.
inhibida o involuntaria de la vejiga, se disminuye la amplitud de dichas contracciones involuntarias, y se aumenta la capacidad vesical máxima. Sin embargo el tiempo entre la percepción de la contracción no inhibida y su ocurrencia, así como la habilidad de suprimir una contracción no inhibida, no se conseguirá con estos fármacos.
Fármacos como la atropina y similares, tienen sin embargo, resultados parcialmente buenos, y esto se debe a que la llamada “resistencia a la atropina” se explica porque la neurotransmisión que se sucede en los momentos precedentes a la contracción vesical es “no-adrenérgica, no-colinérgica”(NANC), es decir, está mediada por sustancias diferentes a la norepinefrina y a la acetilcolina.
Los efectos colaterales son: inhibición de la secreción salival (boca seca), bloqueo del músculo ciliar del cristalino (visión borrosa para objetos cercanos), taquicardia, somnolencia, inhibición de la motilidad intestinal, y no debería ser usado en pacientes con glaucoma y en pacientes con salida vesical obstructiva.
Bromuro de propantelina
Fármacos como el bromuro de propantelina (Probanthine®) cuya dosificación es de 15 a 30 mg cada 4 a 6 horas, va a causar aumento de la capacidad funcional vesical, y por ende tendría bases para su uso, lamentablemente produce visión borrosa para objetos situados cercanamente, debido a bloqueo del músculo ciliar del cristalino, produce sequedad de las mucosas bucales por inhibición de la secreción salival; produce taquicardia e inhibición de la motilidad intestinal, podría ocasionar elevación de la presión intraocular, crisis de constipación y en el peor de los casos, podría producir delirio.
Los efectos colaterales descritos lo producen prácticamente todos los derivados de los alcaloides de la belladona (anticolinérgicos).
Además, no hemos conseguido trabajos de investigación que respalden la indicación del fármaco para pacientes con hiperactividad vesical.
Hyosciamina
Tenemos la hyosciamina (Cystospaz®) y el sulfato de Hyosci-amina (Levsin®, Levsin SL®, Levsinex®, en su forma sublingual), pero en general, sus resultados no son buenos para la hiperactividad vesical.
Lo que ha motivado la aparición de otros tipos de fármacos, como los relajantes musculotrópicos, de uso frecuente en el mercado farmacéutico mundial, por sus excelentes resultados, es que los fármacos anticolinérgicos o antimuscarínicos no son selectivos para la vejiga urinaria, extendiendo sus efectos hacia otros órganos, por ejemplo glándulas salivales, bronquios, nasofaringe, glándulas sudoríparas, siendo estos efectos “no deseados”.
Otro de los inconvenientes de los fármacos anticolinérgicos es que no se recomienda su uso en pacientes con obstrucción significativa de la salida vesical (SVO), porque podríamos tener como resultados un episodio de retención aguda de orina.
estos fármacos son personas mayores de 60 años, las cuales usualmente, en el caso de los varones, sufren de diversos grados de obstrucción de la salida vesical (SVO).
Debemos comprender que los fármacos anticolinérgicos, inhiben tanto las contracciones normales como las contracciones anormales, además de inhibir la fuerza de contracción del músculo detrusor. Aumentan la capacidad vesical y reducen los episodios de urgencia.
Se deduce entonces, que el fármaco ideal sería aquel que aumente la capacidad vesical sin disminuir la fuerza contráctil del músculo detrusor, ocasione la menor cantidad de orina residual posible, y que se logre al final una mejoría en la respuesta farmacológica y alcanzando para el paciente una mejoría en su calidad de vida.
Tartrato de tolterodina
En lo referente al tartrato de tolterodina (Detrol®-Detrusitol®), es un fármaco nuevo que está entrando al mercado farmacéutico con excelentes perspectivas, basado en numerosos trabajos de investi-gación, que desde el año 1995, se están llevando a cabo por los más prestigiosos grupos urológicos y de investigación del mundo entero (Nilvebrant y col. 1997).
Es un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos, con lo cual se logran resultados prometedores en lo que a hiperactividad vesical se refiere, porque fue específicamente desarrollado para el tratamiento de la misma.
La tolterodina (Detrusitol®), se considera tan potente como el cloruro de oxibutinina (Ditropan®-Reteven®), en su función de inhibir las contracciones del músculo detrusor vesical. Tiene mayor especi-ficidad sobre los receptores muscarínicos M2 y menor actividad sobre los receptores M3, por lo que tiene menos efectos sobre las glándulas salivales y por ende se ve menos sequedad bucal, que es uno de los factores más frecuentes en la deserción de los tratamientos farmacológicos (Abrams y col. 1998). Es más potente en el músculo liso vesical, que en las glándulas salivales, in vivo, lo cual tiene efectos beneficiosos en ocasionar menor resequedad bucal. Es decir, es mucho menos potente, que cualquier otro antimuscarínico existente, inhibiendo las glándulas salivales.
De hecho Wein y col. en un estudio con 815 pacientes tratados con tolterodina y evaluados durante un año, en el 63% que completaron el estudio, se demostró buena tolerancia a una dosificación dos veces por día y su efecto terapéutico se mantenía por largo tiempo.
Se metaboliza hepáticamente, resultando un metabolito farmacológicamente activo llamado 5-hydroxymethyl, el cual tiene un perfil farmacológico similar al de la tolterodina que lo originó (Anderson y col. 1998).
Efectos farmacológicos de la tolterodina
a. Disminuye la frecuencia urinaria de acuerdo con la dosis administrada (fármaco dosis-dependiente), reducirá la frecuencia urinaria aproximadamente en un 20%. b. Produce un primer deseo miccional (sensibilidad propioceptiva), con un mayor
volumen urinario.
c. En un 40% aproximadamente de los casos, la primera contracción vesical, se produce con un mayor volumen urinario.
d. En un 21% aproximadamente de los casos se produce un aumento de la capacidad cistométrica máxima (CCM).
e. En un alto porcentaje de pacientes a los que le adminstremos 4 mg de tolterodina dos veces por día se puede presentar retención de orina y cifras elevadas de residuo urinario posmiccional (RPM), lo que puede llevar a incontinencia por rebosamiento, con exacerbación de la frecuencia urinaria y a episodios de infeccion urinaria, por lo cual se aconsejan dosis de 1 a 2 mg una a dos veces por día, sobre todo administrarlo en relación al momento del día, cuando el paciente presente mayor frecuencia urinaria.
f. Originan disminución de la presión máxima del detrusor al momento del máximo llenamiento. Este efecto se acompaña de relajación de la musculatura lisa vesical, con incremento de los volúmenes de orina residual, reflejando esto, la inhibición marcada de la contractilidad vesical.
g. Reduce significativamente la frecuencia miccional y también los episodios de incontinencia urinaria, y produce un aumento significativo del volumen promedio orinado por cada micción.
h. Otro de los alcances del fármaco, es que mejora los síntomas urinarios desagradables (trastornos urinarios bajos miccionales y de llenamiento), que el paciente percibe, con lo que estamos mejorando su calidad de vida (QOL).
i. Se considera una buena alternativa para los tratamientos a largo plazo de la hiperactividad vesical, porque ocasiona menos efectos colaterales que podrían obligar a descontinuar el tratamiento. Especto este de gran importancia, sobre todo en aquellos pacientes donde su utilización se hace indispensable y muchas veces con carácter prolongado, en ocasiones de por vida.
La tolterodina posee un metabolito farmacológicamente activo llamado DD01, el cual contribuye significativamente en prolongar y reforzar los efectos terapéuticos de la tolterodina (compuesto original), porque presenta una potente acción antagonista sobre los receptores muscarínicos.
La tolterodina tiene una biodisponibilidad del 15% al 65%, sumado a la del metabolito activo DD01 (Nivelbrandt y col. 1997).
Se elimina en un 77% por vía urinaria y en un 17% por vía intestinal. Produce sus efectos farmacológicos luego de una hora de administrado con concentraciones plasmáticas máximas entre 2 a 5 horas.
La tolterodina (Detrusitol®), no tiene efectos adversos sobre los sistemas respiratorio, renal, gastrointestinal, cardiovascular y sistema nervioso central (SNC). Los efectos que podemos encontrar se atribuyen a su actividad antimuscarínica y por ende podremos ver: aumento de la frecuencia cardíaca, disminución de la motilidad intestinal, midriasis, dispepsia, cefaleas, constipación y xerosftalmia en una bajo
porcentaje de pacientes.
Es útil mencionar que la resequedad bucal, motivo de molestias en pacientes tomando cloruro de oxibutinina y muchas veces motivo del abandono del tratamiento, se ve con la tolterodina, en un 24% en pacientes tomando dosis de 1 mg dos veces por día y en el 40% de pacientes tomando dosis de 2 mg dos veces por día.
No tiene efectos indeseables sobre la función reproductiva y por ende sobre la fertilidad. A pesar de saber esto, no se recomienda su uso en mujeres gestando o en fase de lactancia. Su uso por tiempo prolongado no produce efectos adversos sobre ningún órgano.
Luego de ser administrado, la farmacocinética indica, que la tolterodina se absorbe rápidamente, alcanzando niveles pico en suero luego de 1 a 2 horas de administrada, y su absorción no se afecta por ingerir alimentos de manera coincidencial.
Su excreción es preferentemente por la orina en un 77% y en un 17% por las heces.
En cuanto a su seguridad, hay un detalle que me parece de gran importancia y es que la farmacocinética de la tolterodina no parece afectarse por la edad del paciente.
Se hicieron estudios fase III con población anciana y la tasa de retiro del medicamento fue del 10%, con la dosificación de 2 mg dos veces por día, por tanto se dedujo que en los ancianos podemos utilizar la misma dosis que en los pacientes de la población general y este aspecto es trascendental para los que día a día, vemos pacientes ancianos con hiperactividad vesical, de etiologías diferentes, y que en muchos casos debíamos suspender la administración de fármacos como la oxibutinina, por sus efectos adversos. Sin embargo sugiero, por la experiencia con dicho fármaco, utilizar en poblaciones ancianas dosificaciones progresivas crecientes, empezando con 1 mg una vez por día hasta llegar a posibles esquemas de 2 mg dos veces por día, si fuera necesario. Inclusive la dosificación de 1 mg diario, darla en el momento del día cuando sea más acentuada la sintomatología de la hiperactividad vesical, bien sea por la mañana o por la noche.
Las interacciones de la tolterodina se describen con fármacos antidepresivos, neurolépticos, beta bloqueantes adrenérgicos, antiarrítmicos del tipo II, nicotina, codeína, fenformina, dextro-metorfano, estrógenos, e inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetine).
Es indudable que los fármacos muscolotrópicos (como la tolterodina), se han erigido en la actualidad, en los de mayor importancia, en el enfoque medicamentoso de la hiperactividad vesical, de allí la importancia de haber podido definir sus características.
Glicopirrolato
Tenemos el Robinul®-Robinul-Forte®-Sroton®, considerados antimuscarínicos antiespasmódicos, compuestos de amonio cuaternario sintético que inhiben los receptores muscarínicos M1 y M2, especialmente este último. Viene en inyecciones de 0,2 mg/ml (1 y de 5 ml).
Reduce los espasmos del sistema digestivo, así como reduce la producción de saliva en los procedimientos odontológicos. Bloquea el impulso nervioso en las terminaciones parasimpáticas, previniendo las contracciones involuntarias del músculo liso, por lo cual se está utilizando en estados de hiperactividad vesical (incontinencia de urgencia). Por supuesto produce los efectos adversos usuales de los fármacos antimuscarínicos.
Podemos conseguirlo en forma oral y parenteral. Se utiliza en casos de envenenamiento por organofosforado y carbamatos, cuando no se tiene a disposición sulfato de atropina.
Escopolamina
Tenemos el Barbidonna®-Buscopan®-Transderm-Scop®, es una metaescopolamina, alcaloide de la belladona. Es decir es un anticolinérgico con efectos depresivos sobre el sistema nervioso central. Ha sido usada, para estados de hiperactividad vesical.
Viene en inyecciones de 0,4 mg/ml (1 ml) y en parches dérmicos de 0,5 a 1,5 mg. Está clasificado como antiespasmódico anticolinérgico, reduce los espasmos del sistema digestivo y de la vejiga. Reduce los dolores menstruales (dismenorrea. y previene la cinetosis.
Según Rovner y Wein los resultados clínicos han sido bastante controversiales. Cuando se use en ancianos deberemos ser muy cuidadosos con la dosificación.
Darifenacina
Es un fármaco clasificado como agente autonómico, anticolinérgico, antimuscarínico. Está en fase II de investigación, por lo cual lo mencionamos, por lo novedoso de su acción sobre el sistema urinario inferior, en cuadros de hiperactividad vesical, porque está siendo estudiado para su aplicación en pacientes con colon irritable y en incontinencia de urgencia. Está siendo desarrollado por Laboratorios Pfizer y se espera mucho de él, porque tiene especificidad farmacológica sobre los receptores muscarínicos M3, importante en la inducción de la contractilidad vesical.
Ha habido grupos de investigadores como Smith y Wallis, Alabaster, Oyasu y Yamamoto que están desarrollando sus estudios, para dar sus conclusiones.
Vamicamide
Con este fármaco, sucede lo mismo que con la Darifenacina, es decir está en franca investigación, para su aplicabilidad clínica sobre estados de hiperactividad vesical.
Aumenta la capacidad vesical, disminuyendo la hiperactividad vesical, por inhibición de las contracciones espontáneas de la vejiga, tanto en dosis de 0,1 a 1 mg/kg de peso por vía endovenosa, como por instilación intravesical, donde la dosis va de 0,05 a 0,5 mg/ml de solución (Oyasu).