El año 1991, Elbadawi, publica su trabajo “Bases micro-estructurales de la contractilidad del detrusor. El enfoque MIN para su entendimiento y estudio”, y desde entonces, se ha dado un gran avance en el entendimiento de los procesos patológicos, que afectan de manera temporal o permanente al músculo detrusor de la vejiga urinaria, y con ello, se ha avanzado enormemente en el enfoque terapéutico de los mismos, para beneficio de todos nuestros pacientes.
No habrá la menor duda de considerar este trabajo, como la piedra angular del entendimiento de los cambios estructurales vesicales en pacientes con problemas de vaciamiento urinario —es decir, con salidas vesicales obstructivas—, bien sea por causas anatómicas o por causas funcionales.
Su entendimiento fue y será trascendental en los campos de la investigación, de la terapéutica y del pronóstico de los casos urológicos con trastornos obstructivos infravesicales.
“Conocer a fondo la estructura de un órgano determinado, será la clave, para poder entender todos los fenómenos que suceden en su funcionamiento, sea éste normal o patológico” (Elbadawi).
La microscopía electrónica, ha permitido conocer a fondo lo que significa el “concepto MIN”, que no es otra cosa que el acrónimo que traduce músculo liso, intersticio y nervios intrínsecos. Representan los tres constituyentes tisulares del músculo detrusor, los cuales están íntimamente integrados.
El funcionamiento normal del músculo detrusor, depende no sólo de aspectos de tipo general como por ejemplo la topografía anatómica, sino que dependerá fundamentalmente, de la integridad funcional de los tres constituyentes microestructurales antes men-cionados, no sólo para la fase de almacenamiento urinario, que en cierta manera, es la que nos atañe principalmente en esta revisión, sino también en la fase del vaciamiento urinario (fase miccional). Esto se denomina correlación funcional/estructural o “morfología funcional”.
Por otro lado las anormalidades en la fase de almacenamiento, o en la fase de vaciamiento, será denominado “patología funcional” del detrusor.
Hemos dicho que en un sentido general, para que el detrusor exhiba un funcionamiento adecuado, deberá tener estabilidad, distensibilidad o compliance y además contractilidad adecuada.
Todos ellos serán modulados y conducidos por uno o más de los constituyentes microestructurales (MIN). Cada uno de ellos tendrá una función específica y
determinada, en las fases de la función vesical (llenamiento y/o vaciamiento).
Estabilidad del detrusor y concepto MIN
La estabilidad se logra por efecto inhibitorio de las células musculares, durante la fase de almacenamiento vesical, y por propiedades intrínsecas de la célula muscular (componente N del MIN).
Las vías neurológicas involucradas en mantener la estabilidad vesical son las cefaloespinales y las vías ganglionares, así como sinapsis axo-axonales, dentro del propio músculo detrusor.
Servirán de moduladores, al producir inhibicion alfa-2 adre-nérgica, de los axones colinérgicos, en las uniones neuroefectoras que tienen con las células musculares.
Distensibilidad del detrusor y concepto MIN
La distensibilidad, favorece una compliance vesical normal, la cual resulta en un llenado vesical con un aumento mínimo de las presiones intravesicales.
La distensibilidad, depende de la proporción de células musculares en el intersticio vesical, y del contenido relativo de fibras colágenas (componente rígido) y de fibras elásticas (componente flexible y estirable), ambos componentes del intersticio (componente I del MIN).
En un excelente trabajo de investigación de Deveaud y col. (1998) sobre el análisis molecular de tejido colágeno en la fibrosis vesical, revela que la fibrosis del tejido vesical se caracteriza por la presencia de tejido conjuntivo dentro de las diferentes capas de la pared vesical, dando al final como resultado una vejiga de bajo volumen, de alta presión vesical, de bajo compliance o distensibilidad, que podría inclusive llegar a afectar el funcionalismo renal.
Esto podría ser ocasionado por patologías neurológicas, tipo mielodisplasia o traumatismos de la médula espinal o siguiendo a causas no neurológicas como la obstrucción infravesical, por problemas de obstrucción prostática, o posterior a radioterapia, la cual usualmente por sí sola es causa de disminución de la distensibilidad vesical y más aun si está acompañada de cirugía. También veremos afectación de la distensibilidad, posterior a quimioterapia, o a la presencia de cistitis intersticial, o a enfermedades de tipo infecciosas, como la eschistosomiasis, o la tuberculosis.
La denominada cistitis química, es producida por agentes quimioterapéuticos administrados tanto por vía endovenosa como por vía intravesical, para el tratamiento del cáncer de células transicionales de vejiga, entre ellos están el BCG inmunoterapéutico, la doxorubicina, la thiotepa, la mitomycina, y la ciclofosfamida. La incidencia de cistitis química es muy variable y va del 5% al 90%. La cistitis ocasionada por ciclofosfamida puede llegar hasta un 40% de incidencia.
Los resultados del trabajo de Deveaud y col. concluyen que la infiltración de tejido conjuntivo dentro de los haces musculares lisos de la vejiga urinaria son específicamente de tejido colágeno tipo III.
Por tanto hay una relación directa entre el aumento cuantitativo de colágeno tipo III dentro de la estructura del músculo detrusor y la alteración de las propiedades viscoelásticas de la vejiga y por tanto afectación de la distensibilidad o compliance vesical, aspecto éste, muy importante en la posible aparición de hiperactividad vesical.
La distensibilidad o compliance vesical puede alterarse por cualquier factor que modifique la viscoelasticidad de los constituyentes del músculo detrusor vesical, o por un llenamiento vesical demasiado rápido, que exceda las posibilidades de “relajación por tensión”, que vemos en la vejiga en las fases intermedias de la distensión vesical, cuando la vejiga se llena por arriba de su nivel permitido de distensibilidad y por factores neurológicos que modifiquen el comportamiento del músculo liso a la distensión y llenamiento vesical (Wein).
Contractilidad del detrusor y concepto MIN
La contractilidad normal del músculo detrusor, depende de la transmisión de los impulsos nerviosos, hacia la célula muscular para contraerse súbitamente y además depende del mecanismo excitación-contracción de la célula muscular.
Sólo una pequeña parte de la musculatura vesical, cuenta con inervación, capaz de estimularse neurológicamente, por lo cual es fácil imaginar que para que la vejiga se contraiga, necesita una contracción lo suficientemente fuerte, rápida y sostenida, que pueda ser capaz de iniciar una micción y que además pueda transmitirse, de las células musculares inervadas a la población celular no inervada y que haya coordinación del grupo de células musculares inervadas en toda la extensión del músculo detrusor (componente N y M del MIN).
Estructuras neurológicas del detrusor y concepto MIN
Los plexos neurológicos intrínsecos colinérgicos y sus uniones neuroefectoras, obtienen una acción excitatoria neurológica sobre el músculo liso del detrusor, de tipo parasimpática.
Para una excelente transmisión nerviosa de los axones a la célula muscular se requiere, que tanto ellos como las uniones neuro-efectoras, estén en perfecto estado, con abundantes vesículas sinápticas y con hendiduras anchas entre los axones y las células musculares inervadas.
Las alteraciones de estas estructuras arriba mencionadas impiden la respuesta satisfactoria de las células musculares y más aun ocasionan respuestas no adecuadas, y fuera de control (Hald y Bradley 1982).
Estructuras musculares del detrusor y concepto MIN
Los factores relacionados con la estructura de las células musculares, que tienen un papel fundamental en el complejo mecanismo “excitación-contracción” son:
a. Los miofilamentos tienen que tener una organización y dispo-sición adecuadas, para que las proteínas actina y miosina, involucradas en el proceso contráctil, aseguren que la célula muscular tenga una “fuerza contráctil” efectiva.
b. La presencia de mitocondrias sanas, aseguran que la energía celular proveniente del ATP, pueda ser mantenida por una normal secuencia enzimática, pero deberemos contar con un retículo endoplásmico sano, para que pueda almacenar suficiente Ca++, que junto al ATP, son esenciales para la normal contracción de la célula muscular lisa del músculo detrusor vesical.
c. Un sarcolema normal, con sus bandas de miofilamentos a manera de soporte o anclaje, facilita que la “fuerza contráctil” alcance a toda la superficie celular. Además en esta zona se encuentran las vesículas sinápticas, donde posiblemente
se efectúa, tanto el transporte de los iones activos, Na+, K+, Ca++, como el intercambio Na+ - Ca++, ambos procesos funda-mentales en el fenómeno de la “excitación-contracción” de la célula muscular.
Requisitos del detrusor para lograr una contracción efectiva
Por la estructura y organización geométrica muscular del detrusor, se logrará la transmisión normal de la contracción de una célula a otra, inclusive a distancia.
Para ello es indispensable, que la célula contráctil muscular pueda “acortarse- encogerse”, con lo cual estaría provocando una “fuerza contráctil” y la célula contráctil muscular deberá estar sometida a acoplamiento mecánico con las células adyacentes, para poder lograr, la transmisión de dicha “fuerza contráctil”.
Para poder llevar a cabo dicho acortamiento o encogimiento de la célula muscular, ésta deberá tener una configuración cilíndrica y la orientación de las miofibrillas, deberá tener una inclinación entre 10 y 15 grados con respecto al sarcolema, lo que garantizará, que toda la superficie de la célula, reciba la fuerza contráctil, acortándose como punto final.
El acoplamiento celular, se logrará al estar dichas células bien compactas y alineadas dentro de los fascículos musculares, con uniones celulares adecuadas, y con el menor espacio posible entre ellas, al no tener tejido colágeno en exceso.
La presencia de “mínimas tensiones”, que se van sumando de una célula a otra y de un grupo de células musculares a otras, hacia los tabiques microscópicos del intersticio circundante, alrededor de los fascículos musculares, redundará en la contracción del haz muscular completo (coordinación contráctil).
Importancia del componente intersticial y el concepto MIN
Antes se creía que el intersticio, solamente ayudaba a cohesionar los elementos tisulares del músculo detrusor, y con ello garantizaba una “forma geométrica” característica.
El concepto actual reconoce, que para que el músculo detrusor, tenga una función normal (distensibilidad y contractilidad), se deberá contar con un tejido colágeno de cantidad adecuada, de localización adecuada, y en forma de red o malla.
compartimiento, lo cual sin duda alguna repercutirá sobre la distensibilidad y sobre la contractilidad adecuada del músculo de la vejiga urinaria.
Cambios fisiopatológicos en la microestructura del músculo detrusor hiperactivo Entre las causas de la hiperactividad vesical, existen causas no específicas (inestabilidad idiopática), causas de envejecimiento vesical (tanto en mujeres, como en hombres), causas obstructivas de la salida vesical (SVO), llamada (inestabilidad obstructiva), causas neurológicas que afectan los mecanismos del control vesical (hiper- reflexia del detrusor), deterioro del sistema nervioso central (procesos degenerativos cerebrales) muchas veces producto del envejecimiento y del deterioro microestructural vesical por la senectud en sí misma y la hiperactividad vesical, que encontramos paradójicamente, en casos con contractilidad vesical deficiente (HVCD), entidad reciente-mente descrita.
No hay duda que para que se produzca una vejiga hiperactiva, deberán sucederse ciertos cambios en la propiedad, la estructura y la inervación del músculo detrusor, es decir deberán alterarse las propiedades del miocito del detrusor, como requisito fundamental, para la producción de hiperactividad vesical, con la elevación de la presión intravesical de manera inestable. Esta explicación o teoría miogénica es liderizada por Brading (1994), quien refiere que es indispensable la alteración de las propiedades de la célula muscular lisa, para que se produzca hiperactividad vesical. Cambiará no sólo la actividad muscular espontánea, sino también la morfología del miocito vesical.
La denervación parcial del músculo detrusor puede ser el responsable de alterar las propiedades del músculo liso, llevando a éste, a una excitabilidad y a un aumento de la actividad entre las células musculares, resultando en una contracción miogénica del músculo detrusor en su totalidad.
Vemos como Levin, del Albany College de Farmacia, reciente-mente publicaron un trabajo por demás interesante a nivel de conejos, donde estudió las alteraciones celulares que ocurren en cuadros clínicos de disfunción vesical secundarias a obstrucción parcial de la salida vesical y se consiguió con tres importantes alteraciones celulares que son: disminución de la densidad nerviosa (denervación), disminución de la habilidad del retículo sarcoplasmático para almacenar y eliminar calcio, así como disfunción de las mitocondrias. Gormley demostró que la hiperactividad vesical inducida por obstrucción de la salida vesical en pacientes mayores de 70 años es difícil que desaparezca, luego de realizarse procedimientos quirúrgicos de alivio de la salida vesical, en contraste con el 70% de pacientes que teniendo hiperactividad vesical y siendo menores de 70 años, una vez operados, se les desaparece la hiperactividad o inestabilidad vesical.
Estos cuadros clínicos de obstrucción de la salida vesical muestran disminución de la actividad enzimática tanto de las mitocondrias como del retículo sarcoplasmático. Vemulapalli, Retik y Freeman en el Meeting de la AUA en Dallas 1999, demostraron que 40 cm de agua de presión, eran los necesarios para ocasionar altera-ciones tanto moleculares como celulares en la fibra muscular lisa de la vejiga urinaria.
Stein y col. mencionan que no hay duda que la obstrucción urinaria ocasiona un daño a la membrana proteica celular de la fibra muscular lisa, debido a la presencia de radicales libres (SERCA= sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca++ Mg++ ATPasa).
Persson y col. en el Meeting de la AUA en Dallas 1999, refieren los efectos de la obstrucción urinaria infravesical, con el estiramiento mecánico de la fibras musculares lisas vesicales y el factor de crecimiento PDGF sobre la activación de los mayores factores de transcripción de crecimiento controlado que son el AP-1 y el NFxB. No hay duda que la obstrucción y el estiramiento mecánico causan la formación de complejos AP-1 ADN y el NFxB/ADN en el control de la hipertrofia asociada a la activación genética. Esto podría abrir un sin número de posibilidades a las terapias de modulación genética para las vejigas obstruidas y con hipertrofia de sus paredes musculares y por supuesto con disfunción vesical en relación a su falla de distensibilidad (hiperactividad vesical).
Park y col. en el Meeting de la AUA en Dallas 1999, mencionan también los efectos de la obstrucción de la salida vesical, la cual aumenta la producción de prostaglandinas, que juegan un papel importante en la modulación de la contratilidad vesical, a través de las vías aferentes “capsaicina-sensibles”, a través a su vez de la activación genética vía COX-2 en el músculo liso de la vejiga. La curcumina inhibidor AP-1, suprime la expresión COX-2, a raíz del estiramiento de las fibras musculares lisas y podría ser considerada a corto plazo una alternativa terapéutica en los estados de hiperactividad vesical.
Por tanto no hay duda que las elevaciones espontáneas y caprichosas de la presión intravesical, que se produce en las vejigas hiperactivas, son miogénicas, sea cual fuera su etiología.
Como ejemplo de cambios microestructurales del músculo detrusor tenemos entre otros, los que se producen por la vejez y que han sido descritos de manera admirable por Elbadawi, los cuales mencionaremos a continuación:
“Patrón de dislocación ultraestructural” en detrusor hiperactivo, con contractilidad normal.
Tendremos reducción o pérdida marcada de las uniones celulares intermedias, con aumento de los espacios intercelulares musculares, y con células musculares unidas por protrusiones de las uniones, semejando un seudosincicio o malla, con brechas difíciles de distinguir en las zonas de contacto de las uniones y donde no hay incremento de fibras colágenas, y donde los nervios intrínsecos, las uniones neuroefectoras, y las células musculares son normales.
La repercusión clínica de estos cambios debido a las uniones bizarras, que unirán las células musculares y les dará a dichas células propiedades funcionales como si fueran de verdad una malla, ocasionarán contracciones involuntarias del detrusor, siempre y cuando la propagación eléctrica involucre territorios celulares suficientemente grandes.
“Patrón de degeneración” en un detrusor hiperactivo, pero con contractilidad deficiente (HVCD)
A las características anteriores, se les añaden hallazgos como degeneración marcada y extensa de las células musculares, caracterizada por un sarcoplasma distorsionado, con vacuolas.
La degeneración muscular puede ser focal o generalizada, con miofilamentos y núcleos distorsionados, organelas desorganizadas y un sarcolema ramificado y engrosado. Hay degeneración de los nervios intrínsecos del detrusor, con degeneración y retracción de las terminaciones axonales, hay deplección de las vesículas simpáticas, mitocondrias y tendremos daño estructural de los axolemas, el axoplasma podría fragmentarse, lisarse, o tener apariencia vacía y con posible pérdida de las uniones neuroefectoras.
La repercusión clínica determinada por la degeneración de las células musculares, podría comprometer su capacidad contráctil, al no poder conseguir una contracción efectiva.
Además la degeneración del componente neurológico, podría enlentecer, o inclusive impedir, la transmisión de los impulsos nerviosos a nivel de la región neuroefectora, logrando que sólo sea una mínima cantidad de células musculares, las que puedan generar una respuesta contráctil eficaz por mediación neurológica.
Esto ocasiona una contracción débil, sin fuerza, ineficaz y sobre todo, no coordinada, pero paradójicamente este paciente tendrá contracciones involuntarias del músculo detrusor, durante la fase de llenado vesical (hiperactividad o inestabilidad vesical).
“Patrón de hipertrofia muscular microestructural” en un detrusor hiperactivo, con evidencias objetivas y subjetivas de obstrucción de la salida vesical.
Presenta abundantes células musculares hipertróficas, con tamaño desproporcionado, con terminaciones acintadas y bizarras. Además presenta una separación amplia de las células musculares y de los espacios intercelulares, que ocasiona pérdida de las uniones celulares intermedias.
El músculo detrusor con este patrón microestructural, tiene tejido colágeno abundante en los espacios intercelulares, así como en los septum del intersticio y de manera comparativa, tiene menor cantidad de fibras elásticas.
La repercusión clínica será producto de la disminución de la habilidad que tiene el músculo detrusor, para poder generar una contracción miccional lo suficientemente enérgica, como para poder superar la obstrucción de la salida vesical.
Podría desencadenar también la aparición de contracciones no inhibidas del músculo detrusor, a través de la propagación del estímulo contráctil, por células normales e hipertróficas, a través de las uniones neuroefectoras, con las características patológicas arriba mencionadas.
Los aspectos neurogénicos que ocasionan hiperactividad del músculo detrusor o hiperactividad vesical los cuales explicaremos en capítulos de este libro, se producen al presentarse varios cambios en la vías neurológicas, periféricas o centrales. Estos cambios incluyen:
1. Disminución de los impulsos inhibitorios centrales o periféricos.
2. Aumento de la transmisión excitatoria, en las vías neurológicas reflejas de la micción.
3. Aumento de los impulsos aferentes que vienen del sistema urinario inferior.
4. Presencia de reflejos vesicales súbitos, que no pueden ser inhibidos por mecanimos centrales.
Por tanto los requisitos para que se produzca hiperactividad vesical son: aumento de la actividad neurológica aferente vesical, presencia de una disminución del control “inhibitorio” del sistema nerviso central, o de los ganglios periféricos, existirá un aumento de la sensibilidad del detrusor a la estimulación eferente y por último habrá cambios en las propiedades, estructura e inervación del músculo detrusor, lo cual alterará las propiedades del músculo liso vesical, conduciendo a un exceso de excitabilidad y a un incremento de la actividad de conducción nerviosa entre las células, resultando al final en la aparición de contracciones miogénicas coordinadas y no coordinadas del músculo detrusor en su totalidad.
El Dr. William de Groat de la Universidad de Pittsburg, uno de los más importantes investigadores en el estudio del control neurológico de la micción, habla de “cambios plásticos”, para referirse a los cambios que sufren las fibras sensitivas aferentes del tipo A-delta, convirtiéndose en fibras tipo C, cuando el paciente sufre lesiones medulares.