La función principal de las células β es la síntesis y la liberación controlada de insulina, siendo la única hormona con efecto hipoglucemiante que produce el
organismo. La insulina es una hormona de naturaleza proteica con un peso molecular aproximado de 6 KDa. Está formada por 2 cadenas polipéptidicas, la cadena A formada por 21 aminoácidos, y la cadena B constituida por 30. Estas cadenas están conectadas por 2 enlaces disulfuro intermoleculares entre los aminoácidos 7 de cada una de las cadenas y el 20 de la A con el 19 de la cadena B, además de un enlace intramolecular en la cadena A entre los aminoácidos 6 y 11.
La insulina se sintetiza como una preprohormona que es procesada tras su traducción para dar una molécula biológicamente activa. El producto inmediato de la traducción del ARNm de la proinsulina es un péptido de 11.5 KDa, llamado preproinsulina. La síntesis proteica se inicia en el citosol. La preproinsulina consta de un péptido señal de 24 aminoácidos, seguido de la cadena B, un péptido conector (péptido C) que contiene cerca de 30 aminoácidos y la cadena A (figura 3). La preproinsulina recién sintetizada y empaquetada, es procesada durante su viaje a través del retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. El péptido señal dirige el transporte de la proteína desde los ribosomas hacia el interior del retículo endoplásmico. Este proceso se lleva a cabo a través de la interacción con una partícula de reconocimiento citosólica (SRP), la cual causa una asociación del complejo proteína-ribosoma, con el receptor SRP presente en el retículo endoplásmico. Durante esa transferencia una peptidasa elimina el péptido señal, convirtiendo la preproinsulina en proinsulina. La proinsulina es transportada desde el retículo endoplásmico hasta las cisternas del cis-Golgi. De allí viaja por todo el aparato de Golgi hasta llegar a las cisternas del trans-Golgi, donde se forman los gránulos de secreción. La proinsulina es el precursor de la insulina, siendo en este estadío una cadena polipeptídica de 9 KDa aproximadamente. La conversión definitiva de proinsulina a insulina y péptido C tiene lugar en el complejo de Golgi, en concreto dentro de los gránulos secretores inmaduros, de pH ligeramente ácido, por efecto de dos endopeptidasas (PC3 y PC2) y la carboxipeptidasa H. El corte produce 2 péptidos, insulina madura y péptido C, y ambos son secretados a la vez durante el proceso exocitótico.
Péptido C Péptido C Cadena A Cadena A
Cadena A
Péptido
Señal Cadena B Cadena B Cadena B Insulina Preproinsulina Proinsulina
Fig.3 Estructura esquemática de la preproinsulina y su procesamiento hasta convertirse en insulina madura.
La célula β libera insulina en respuesta a un aumento de los niveles de azúcar en sangre tras la ingesta de alimentos. La hormona regula a su vez de forma directa o indirecta la incorporación del azúcar a los tejidos diana (hígado, músculo y tejido adiposo). En cambio, la secreción de glucagón se estimula a bajos niveles de azúcar, favoreciendo de esta forma la glucogenolisis y la gluconeogénesis en tejidos muscular y hepático (Edlund, 2002). La insulina ejerce efectos antagónicos, de esta forma la hormona previene la glucogenolisis y la gluconeogénesis en hepatocitos. Además, en células musculares la insulina incrementa el consumo de glucosa y estimula su conversión en glucógeno. Finalmente, en las células adiposas, la insulina promociona la conversión de glucosa en glicerol y ácidos grasos para formar triglicéridos, además de prevenir la lipolisis.
El mayor inductor de la secreción de insulina es la glucosa, que provoca la liberación de la hormona a elevadas concentraciones (sobre 7-10 mM). Además, otros nutrientes de la dieta son capaces de potenciar esta secreción en presencia de glucosa, como son ciertos aminoácidos (leucina y glutamina) y ácidos grasos. La secreción de insulina está también modulada por diferentes hormonas liberadas por el estómago, el intestino y células adyacentes del islote, así como diversos neurotransmisores (Lang, 1999).
La inducción del proceso secretor por parte de la glucosa requiere la entrada del azúcar en la célula β pancreática y su metabolismo hasta piruvato a través de la ruta glucolítica citosólica. En este proceso juegan un papel esencial el
transportador de glucosa GLUT-1 (humanos) o GLUT-2 (roedores) y la enzima glucoquinasa, que permiten un equilibrio rápido entre la glucosa extra e intracelular y su metabolismo rápido en la glucolisis. El piruvato resultante entra en la mitocondria y altera la relación ATP/ADP que conduce al cierre de los canales de K+ sensibles al ATP. Esto da lugar a la despolarización de la membrana y la abertura de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje. El subsiguiente aumento en el Ca2+ libre citosólico induce la secreción de insulina interaccionando con diversas dianas, entre las que hay que destacar proteínas localizadas en la superficie de los gránulos de secreción o determinadas isoformas de la proteína kinasa C.
Además tal y como se ha señalado, la secreción de insulina está regulada también por numerosas hormonas y neurotransmisores, mediante la activación de rutas de señalización alternativas. Por ejemplo la acetilcolina (neurotransmisor) y colecistokinina (hormona intestinal) promueven la ruta de los fosfoinositoles-fosfato, induciendo la movilización de Ca2+ de sus almacenes intracelulares y resultando en la activación de la proteína kinasa C. Otras hormonas, entre las que se incluye el glucagón-like peptide-1(GLP-1) o péptido análogo al glucagón (secretado por células endocrinas intestinales), actúa elevando los niveles de cAMP y activando la proteína kinasa A.
La secreción de insulina también puede ser regulada por diferentes compuestos químicos y agentes farmacológicos. Así por ejemplo, las sulfonilureas inactivan los canales de K+ sensibles al ATP, induciendo así la secreción de insulina incluso a baja concentración de glucosa. Estos fármacos, se están utilizando con éxito en el tratamiento de la diabetes tipo 2, en pacientes detectados a tiempo. Otro ejemplo de agente químico modulador de la secreción de insulina sería la nifedipina, un bloqueador de los canales de Ca2+, resultando en una inhibición de la liberación de insulina a concentraciones inductoras de glucosa (Henquin, 2000).